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文檔簡介
1、目的:白黎蘆醇苷是虎杖的有效成分之一,具有保護(hù)心肌細(xì)胞、改善微循環(huán)、抑制血小板聚集、抗內(nèi)毒素休克、降血脂、抗氧化等多種藥理作用。本研究的目的在于揭示白藜蘆醇苷吸收和代謝的規(guī)律,為其藥理學(xué)、毒理學(xué)研究以及臨床合理應(yīng)用提供依據(jù)。 方法: 1. 液-液萃取處理血漿樣品,采用電噴霧電離負(fù)離子(ESI)、多反應(yīng)監(jiān)測(MRM)方式通過Lc/Ms/Ms檢測生物樣品中白藜蘆醇苷及其代謝產(chǎn)物的含量。 2. 采用0.5%CMC-Na
2、將白藜蘆醇苷制成混懸液,按50,100,300mg/kg的劑量灌胃給于SD大鼠,于給藥后10,20,30,60,120,240,360,480、720、960、1440min用乙醚麻醉,下腔靜脈采集血樣(肝素抗凝),離心10min,移取血漿。 (1)耳0.25mL血漿,加入內(nèi)標(biāo)溶液(400 ng/mL,染料木黃酮)100LμL,混勻,加乙酸乙酯2mL,渦流混合1 min,:3000 r/min離心,提取2次,合并提取液于濃縮試管
3、中,用于50℃ n2吹干,殘留物加入50μL甲醇溶解,渦流混合1 min,取10μL進(jìn)行LC/MS/MS分析。 (2)取0.25mL血漿,加入0.2mL葡萄糖醛酸酶溶液(2000U/mL),置37℃水浴搖床中孵育24h,按(1)方法進(jìn)行處理和檢測。 3. 建立大鼠原位小腸灌流模型,從十二指腸下5cm左右開始,向下量取10cm左右的小腸節(jié)段插管灌流,于灌流10,20,30,40,50、60min接取門靜脈側(cè)流出灌流液樣本,
4、LC/MS/MS檢測白藜蘆醇苷及白藜蘆醇濃度,同時(shí)采用葡萄糖醛酸酶處理樣品,LC/MS/MS檢測,得葡萄糖醛酸化白藜蘆醇苷以及葡萄糖醛酸化白藜蘆醇濃度。 4. 建立原位肝臟灌流模型,藥物從門靜脈灌入,于灌流10、20、30、40、50、60min接取下腔靜側(cè)流出灌流液樣本,LC/MS/MS檢測白藜蘆醇苷及白藜蘆醇濃度,同時(shí)采用葡萄糖醛酸酶處理樣品,得葡萄糖醛酸化白藜蘆醇苷以及葡萄糖醛酸化白藜蘆醇濃度。 結(jié)果: 1
5、. 以白藜蘆醇苷和白藜蘆醇的峰面積與內(nèi)標(biāo)物染料木黃酮的峰面積比分別作為縱坐標(biāo),血漿白藜蘆醇苷、白藜蘆醇濃度做為橫坐標(biāo)做圖。測血漿中白藜蘆醇苷的典型工作曲線回歸方程為y=O.0543x-0.032,γ=O.9999,n=6,線性范圍為0.4-200ng/mL,定量下限為0.4ng/mL。檢測到血漿中白藜蘆醇的典型工作曲線回歸方程為y=0.0366x+0.1138,γ=0.9999,n=6,線性范圍為0.4-200ng/mL,定量下限為0.
6、4ng/mL。 2. 白藜蘆醇苷在大鼠體內(nèi)被迅速吸收、代謝,生成葡萄糖醛酸化白藜蘆醇苷、葡萄糖醛酸化白藜蘆醇以及白藜蘆醇等代謝產(chǎn)物。大鼠灌胃給予50、100、300mg/kg白藜蘆醇苷后,白藜蘆醇苷的AUC分別為53574、85970、228245 ng·min/mL,t1/2分別為120、185、285min;白藜蘆醇的AUC分別為77000、123000、521000 ng·min/mL,t1/2分別為107、301、425
7、min;葡萄糖醛酸化白藜蘆醇的AUC分別為1888000、4560000、11883000 ng·min/mL,t1/2分別為213、496、545min;大鼠灌胃給予100、300mg/kg白藜蘆醇甙后,葡萄糖醛酸化白藜蘆醇苷的AUC分別為268922、1507200 ng·min/mL,t1/2分別為222、202min。大鼠灌胃給予50mg/kg白藜蘆醇后,白藜蘆醇的AUC為25284 ng·min/mL,t1/2為32min。
8、 3. 腸道灌流50μmol/L白藜蘆醇苷后,白藜蘆醇苷被迅速吸收、代謝,生成葡萄糖醛酸化白藜蘆醇苷、葡萄糖醛酸化白藜蘆醇以及白藜蘆醇等代謝產(chǎn)物。腸道灌流給予白藜蘆醇苷,10min血中白藜蘆醇的量約是白藜蘆醇苷的1.7倍,血中葡萄糖醛酸化白藜蘆醇苷的量約是白藜蘆醇苷的4.6倍,血中葡萄糖醛酸化白藜蘆醇的量接近白藜蘆醇苷的量;腸道灌流50μmol/L白藜蘆醇時(shí),血中葡萄糖醛酸化白藜蘆醇的量約是白藜蘆醇的1.6倍。 4. 肝臟
9、灌流5μmol/mL白藜蘆醇苷后,白藜蘆醇苷被代謝為葡萄糖醛酸化白藜蘆醇以及葡萄糖醛酸化白藜蘆醇苷。肝臟灌流給予白藜蘆醇苷后,10min血中葡萄糖醛酸化白藜蘆醇苷的量約是白藜蘆醇苷的0.6倍。肝臟灌流給予5μmol/L白藜蘆醇后,10min血中葡萄糖醛酸化白藜蘆醇的量約是白藜蘆醇的5.7倍。 結(jié)論: 1. 建立的同時(shí)檢測血漿中白藜蘆醇苷及其代謝產(chǎn)物的LC/MS/MS分析方法符合藥代動(dòng)力學(xué)研究的基本要求,具有前處理簡單、萃
10、取率高,分析結(jié)果準(zhǔn)確、靈敏、重現(xiàn)性好等特點(diǎn)。 2. 灌胃給予大鼠不同劑量白藜蘆醇苷后,白藜蘆醇苷迅速吸收入血,吸收入血的白藜蘆醇苷的量與給藥劑量成正比。 白藜蘆醇苷在大鼠體內(nèi)被代謝為白藜蘆醇、葡萄糖醛酸化白藜蘆醇苷及葡萄糖醛酸化白藜蘆醇,代謝產(chǎn)物的生成量與白藜蘆醇苷的劑量成正比。 3. 白藜蘆醇苷在腸道可被代謝為白藜蘆醇、葡萄糖醛酸化白藜蘆醇苷及葡萄糖醛酸化白藜蘆醇,其中葡萄糖醛酸化白藜蘆醇苷為主要的代謝產(chǎn)物。白
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