鹽酸文拉法辛及其代謝物O-去甲文拉法辛在健康志愿者體內的藥代動力學及生物等效性研究.pdf

1、目的：
　　 建立一種靈敏度高、專屬性強、操作簡單易行的高效液相色譜熒光法（HPLC-FLD）方法，測定不同時間健康人血漿中的文拉法辛和O-去甲文拉法辛的血漿藥物濃度。通過藥代動力學參數，研究文拉法辛和O-去甲文拉法辛在健康受試者體內的藥物代謝動力學特點及生物利用度，評價文拉法辛在人體內是否生物等效，確保臨床用藥的安全性和有效性。
　　 方法：
　　 采用雙制劑雙周期隨機交叉試驗設計。20名健康男性以自身為對照，

2、隨機交叉，分別服用受試制劑和參比制劑。受試者于試驗前一日吃清淡晚餐且21:00后禁食，試驗日晨空腹服藥：口服鹽酸文拉法辛緩釋膠囊的受試制劑或參比制劑各1粒（75mg/粒），用250mL純凈水送服。服藥5小時后進食統(tǒng)一的標準餐。試驗期間有一名臨床醫(yī)生和二名護士監(jiān)護，定時測量心率和血壓，及時記錄和處理不良反應。備有搶救設備、急救的SOP，以保證受試者的安全。
　　 采用高效液相色譜熒光法，測定不同時刻血漿中鹽酸文拉法辛及其代謝產物O

3、-去甲文拉法辛的藥物濃度。色譜條件：色譜柱：ODS-BP（4.6mm×150mm，5μm）；流動相：（磷酸二氫鈉緩沖液，磷酸調pH至3.0）：乙腈（30:70，v/v）；柱溫：35℃；流速：0.7ml/min；50ul進樣；FLD檢測波長：Ex=227nm，Em=300nm。
　　 分析軟件：3p97軟件。
　　 結果：
　　 鹽酸文拉法辛及其代謝產物O-去甲文拉法辛血漿樣品濃度在10～400μg/L內線性關系良

4、好，在此條件下，在血漿中最低定量限為2.5μg/L；鹽酸文拉法辛的高、中、低濃度回收率86.83～89.11％；高、中、低的日內變異系數小于15％；血漿樣品在冷凍儲存條件下50天內穩(wěn)定。O-去甲文拉法辛的高、中、低濃度回收率86.72～96.47％；高、中、低的日內變異系數符合相關要求；血漿樣品在冷凍儲存條件下50天內穩(wěn)定。符合生物樣品分析要求。
　　 試驗結果表明：20名健康受試者按隨機交叉法分別口服受試制劑和參比制劑75mg

5、后，單次給藥后血漿中鹽酸文拉法辛的Tmax分別為5.95±0.95h（均值±標準差，下同）和5.80±1.01h；Cmax分別為62.03±34.56和64.70±37.80μg/L；t1/2分別為13.32±2.84和13.60±3.2h；用梯形法計算，AUCo-t分別為1404.98±1228.99和1340.41±1192.94μg·h/L，AUCo-∞分別為1438.34±1332.87和1397.38±1315.90μg·h/

6、L；以AUCo-t計算，鹽酸文拉法辛的相對生物利用度平均為107.60±16.90％。
　　 受試制劑和參比制劑的O-去甲文拉法辛的Tmax分別為10.30±0.98h和9.90±1.02h；Cmax分別為74.52±10.22和74.90±10.45μg/L；t1/2分別為18.42±3.22和18.34±3.46h； 用梯形法計算，AUCo-t分別為2534.40±561.16和2555.36±567.72μg·h/L，AU

7、Co-∞分別為2761.78±695.79和2785.94±686.37μg·h/L。以AUCo-t計算，O-去甲文拉法辛的相對生物利用度平均為99.40±7.50％。
　　 多次口服受試制劑和參比制劑后文拉法辛的AUCss分別為2174.21±2077.55和2104.70±1822.65μg·h/L；Tmax分別為6.05±2.16和6.15±1.81h；DF分別為77.45±24.63和88.26±22.92；以AUCss

8、計算，鹽酸文拉法辛的相對生物利用度平均為102.60±11.30％。O-去甲文拉法辛的AUCss分別為3457.27±736.59和3527.90±662.27μg·h/L；Tmax分別為8.70±1.17和8.30±0.73h；DF分別為61.47±10.10和60.65±9.66。以AUCss計算，O-去甲文拉法辛的相對生物利用度平均為97.90士8.00％。
　　 結論：
　　 1、本研究建立了一種測定人血漿中鹽酸