計(jì)算輔助乙酰膽堿酯酶抑制劑的研究.pdf

1、阿茲海默?。ˋlzheimer's disease，AD），又稱老年癡呆癥，是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，可以嚴(yán)重的影響病人的記憶和認(rèn)知能力。目前，AD還不能有效治愈，主要的治療藥物都是基于“膽堿能假說”，即認(rèn)為乙酰膽堿作為神經(jīng)遞質(zhì)，其合成量的下降導(dǎo)致了認(rèn)知能力降低。因此，乙酰膽堿酯酶(Acetylcholinesterase，AChE)作為一種催化神經(jīng)遞質(zhì)中的乙酰膽堿的水解的絲氨酸蛋白酶，一直被看作治療AD的有效靶標(biāo)。而乙酰膽堿酯酶的抑

2、制劑是最早上市的抗AD類藥物。本論文利用計(jì)算化學(xué)及構(gòu)效關(guān)系等方法建立了乙酰膽堿酯酶的抑制劑與非抑制劑的分類模型，以及抑制劑生物活性的定量預(yù)測(cè)模型。
　　 在第一部分，利用支持向量機(jī)算法建立了一系列乙酰膽堿酯酶抑制劑和非抑制劑的分類模型。收集了721個(gè)乙酰膽堿酯酶抑制劑和3892個(gè)非抑制劑，經(jīng)過數(shù)據(jù)的預(yù)處理最后得到714個(gè)乙酰膽堿酯酶抑制劑和1983個(gè)非抑制劑。分別利用ADRIANA.Code和MOE軟件計(jì)算得到分子結(jié)構(gòu)與性質(zhì)描述

3、符211和334個(gè)，將它們分別單獨(dú)使用，并最后混合用于模型的建立。利用相關(guān)性分析和逐步線性回歸，F(xiàn)-score，Weka軟件分別完成描述符篩選并利用支持向量機(jī)(SVM)建立了9個(gè)分類模型，通過5重，10重，leave-one-out交互檢驗(yàn)，以及Y-scrambling進(jìn)行模型檢驗(yàn)，最好的模型分類正確率達(dá)到99.66％，最后又新收集86個(gè)分子作為外部測(cè)試集，分類正確率也達(dá)到了96.51％，對(duì)描述符的分析結(jié)合分子對(duì)接模擬(Docking)

4、證實(shí)，氫鍵和疏水相互作用在配體結(jié)合中起著重要作用。
　　 在第二部分，針對(duì)404個(gè)乙酰膽堿酯酶抑制劑的生物活性進(jìn)行了定量預(yù)測(cè)研究。一共計(jì)算了ADRIANA.Code中的19個(gè)全局描述符，8個(gè)形狀描述符和1024個(gè)RDF描述符。通過隨機(jī)和自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分別劃分訓(xùn)練集和測(cè)試集，通過相關(guān)性分析和逐步線性回歸方法篩選得到16個(gè)描述符，利用支持向量機(jī)(SVM)和多元線性回歸(MLR)分別建立了4個(gè)定量構(gòu)效關(guān)系預(yù)測(cè)模型，所有的模型相關(guān)系數(shù)均