晚期非小細胞肺癌不同含鉑兩藥方案一線化療預后因素的分析

1、<p>　　晚期非小細胞肺癌不同含鉑兩藥方案一線化療預后因素的分析</p><p>　　彭 宇，李 崢，熊艷麗，張詩珩，單錦露，卿 毅，仲召陽，楊雪琴，楊鎮(zhèn)洲，李雪梅，王 東(400042 重慶,第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所腫瘤中心）</p><p>　　[摘要] 目的 比較5種含鉑兩藥方案一線治療晚期非小細胞肺癌的療效，并進一步探討影響患者預后的可能因素。方法 回顧性分析

2、352例Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者第三代含鉑方案一線化療的臨床資料。主要化療方案為TP方案、DP方案、LP方案、GP方案和PP方案，每3周一次。主要觀察指標為客觀有效率，疾病控制率，無進展生存期，總生存期和毒副作用。結果 全組患者的中位年齡為 59歲。整體一線化療的有效率為36.36%，疾病控制率為69.03%，中位無進展生存期為 7個月，中位生存期為13個月。各化療方案組有效率、疾病控制率、無進展生存期及總生存期的比較差異均無統(tǒng)計學意義(

3、P＞0．05)。紫杉醇聯(lián)合順鉑方案Ⅲ～Ⅳ級血液學副作用發(fā)生率比多西他賽聯(lián)合順鉑方案或紫杉醇脂質體聯(lián)合順鉑方案高，差異有顯著統(tǒng)計學意義（P＜0．05)。分層分析發(fā)現(xiàn)，年齡與病理類型或許對擇優(yōu)用藥有指導意義。COX回歸多因素分析顯示： ECOG評分較低（0分）、臨床分期較好（Ⅲ期）、化療周期＞4周期、接受過二線化療、一線化療有效或獲得疾病控制的患者預后更好(P＜0．05)。結論 5種化療方案之間有效率、疾病控制率、無進展生存期及總生存期的比

4、</p><p>　　[關鍵詞] 非小細胞肺癌；化療；療效；預后；毒副作用 </p><p>　　[中圖法分類號] [文獻標志碼] A</p><p>　　[優(yōu)先出版] http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1095.R.20140516.0958.002.html(201

5、4-05-16)</p><p>　　Analysis of the prognostic factors of platinum-based first-line chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer</p><p>　　Peng Yu, Li Zheng, Xiong Yanli, Zhang Shiheng, Shan

6、g Jinlu, Qin Yi, Zhong Zhaoyang, Yang Xueqin, Yang Zhenzhou, Li Xuemei, Wang Dong (Center of Cancer, Institute of Surgery Research, Daping Hospital, The Third Military Medical University, Chongqing, 400042, China)</p&

7、gt;<p>　　[Abstract] Objective To compare the efficacy of 5 kinds of platinum-based chemotherapy regimens in the first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC), and to further explore the poss

8、ible ways to improve the prognosis. Methods A retrospective study was conducted and included the clinical data of 352 patients (mean age 59) with stage III and IV NSCLC. The patients received the third generation new dru

9、g-based platinum regimens, including 5 kinds of regimens, TP, DP, LP, GP, an</p><p>　　[Key words] non-small cell lung cancer, chemotherapy, efficacy, prognostic</p><p>　　Supported by the Nationa

10、l Natural Science Foundation of China (81171904). Corresponding author: Wang Dong, Tel:86-23-68757151, E-mail: dongwang64@hotmail.com</p><p>　　[基金項目] 國家自然科學基金（81171904）</p><p>　　[通信作者] 王 東，電話：（0

11、23）68757151，E-mail: dongwang64@hotmail.com</p><p>　　肺癌是當今世界發(fā)生率與死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占80％～85％，對人類生命健康有巨大危害[1]。約2/3的NSCLC患者確診時已為晚期（ⅢB～Ⅳ期）,失去手術治療的機會，需采用化療為主的綜合治療[2]。研究表明，含鉑兩藥化療方案

12、是晚期NSCLC的標準一線治療，較最佳支持治療能顯著改善晚期NSCLC患者的預后和生活質量[3]。然而晚期NSCLC患者一線化療的有效率僅為30%～40%，5年生存率不足15%[3]。因此，在針對晚期NSCLC患者治療的研究中，我們應當致力于尋找更加有效、靶向的治療手段，研究影響患者生存的預后因素，并將這些預后因素用于指導臨床治療，以期達到延長患者的生存期和提高患者的生存質量的目的。本研究整理了近5年來在我院腫瘤中心收治的晚期NSCLC

13、患者的臨床資料，通過對各種臨床因素的分析，比較不同含鉑雙藥方案一線治療晚期NSCLC的療效、預后及毒副作用，總結臨床經(jīng)驗，旨在更有效地進行個體化化療，為日后晚期NSCLC患者的臨床治療指明方向。</p><p><b>　　1 資料與方法</b></p><p><b>　　1.1 病例資料</b></p><p>　　回

14、顧性分析2007年1月至2012年8月本院腫瘤中心收治的352例晚期NSCLC患者，所有病例標本經(jīng)細胞學或組織學確診，且按美國癌癥聯(lián)合會(American Joint Commission for Cancer, AJCC)第7版的分期標準分為局部晚期（ⅢA～ⅢB期）或轉移性晚期（Ⅳ期）。所有患者入院前未接受過手術或放療，均在本院接受含鉑兩藥方案一線化療2周期以上。由本科室從患者入院治療開始隨訪至2013 年1 月底，同時收集患者的臨床

15、資料，包括年齡、性別、ECOG評分、吸煙狀況、臨床分期、病理類型、接受治療情況（化療方案及二線治療情況）、毒副作用及療效評價等。</p><p><b>　　1.2 化療方案</b></p><p>　　所有患者具有正常的造血功能和心肝腎功能，且患者體能狀況評分 (ECOG performance status，PS)均≤2分，適合進行兩藥的聯(lián)合化療?；颊呓邮艿囊痪€含

16、鉑兩藥聯(lián)合方案如下：①TP方案：紫杉醇（135 mg/m2，d1）+順鉑(75 mg/m2，d1)；②DP方案：多西他賽(75 mg/m2，d1)+順鉑(75 mg/m2，d1)；③LP方案：紫杉醇脂質體(80 mg/m2，d1)+順鉑(75 mg/m2，d1)；④GP方案：吉西他濱（1 000 mg/m2，d1、d8）+順鉑(75 mg/m2，d1)；⑤PP方案：培美曲塞(500 mg/m2，d1)+順鉑(75 mg/m2，d1)；均

17、為每3周一次，至少化療2周期（2～7周期）。</p><p>　　1.3 療效評價、預后及毒副作用</p><p>　　主要觀察指標為患者的客觀有效率(objective response Rate，ORR），疾病控制率（disease control Rate，DCR），無進展生存期(progression-free survival，PFS)和總生存期（overall surviva

18、l，OS），常規(guī)每2周期化療后以CT、MRI等影像學手段對目標病灶及非目標病灶進行療效評價。按照2009年1.1版RECIST標準進行療效評價，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease,SD）和疾病進展（progressive disease，PD）。以CR+PR計算客觀有效率(ORR），SD+PD計算無效，CR+PR+

19、SD計算疾病控制率（DCR）。無進展生存(PFS)定義為患者開始治療至疾病進展或疾病尚未進展的末次隨訪時間。總生存(OS)定義為患者開始治療至患者死亡或末次隨診時間。6個月以前每月隨訪1次，6個月以后每3個月隨訪1次，直至患者死亡。隨訪同時對患者進行生活質量、體質量減輕等評估。截至2013年1月，</p><p><b>　　1.4 統(tǒng)計學處理</b></p><p>

20、;　　采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件?；熡行屎图膊】刂坡实谋容^采用Pearson χ2檢驗和Fisher’s 精確概率檢驗進行分析；采用Logistic 回歸模型分析療效相關因素。生存分析采用Kaplan-Meier法，各因素水平間比較用Log-rank檢驗，Cox回歸模型（向前法）分析預后相關因素，計算每個因素的死亡相對風險值（Odds ratios，OR）及其95% 置信區(qū)間(CI)。均為雙側檢驗。</p><

21、;p><b>　　2 結果</b></p><p>　　2.1 病例資料結果</p><p>　　352例晚期NSCLC患者其中位年齡為 59歲，男性257例（73.01%），女性95例(26.09%)。其中腺癌 202例（57.39%），鱗癌 101例（28.69%），其他類型及未能明確分型的非小細胞肺癌 49例（13.92%）。223例Ⅳ期病例中，Ⅳa期46

22、例，Ⅳb期177例，發(fā)生骨轉移 97例，胸膜轉移 82例，肺內轉移 66例，腦轉移 25例，肝臟轉移 22例，遠處淋巴結轉移14例，腎上腺轉移 10例，心包轉移8例，腎臟轉移 2例，眼球轉移 2例，皮膚轉移 2例，喉返神經(jīng)累及1例。中位一線化療周期數(shù)為3(范圍：2～7)。</p><p>　　2.2 一線化療療效</p><p>　　352例患者一線化療總體客觀有效率（ORR）為36.36

23、%（128/352），疾病控制率（DCR）為69.03%（243/352）。采用TP方案的患者115例（32.67%），有效率為32.17%，疾病控制率為66.96%；DP方案 104例（29.54%），效率為42.31%，疾病控制率為73.08%；LP方案48例（13.64%），有效率為33.33%，疾病控制率為70.83%；GP方案64例（18.18%），有效率為35.94%，疾病控制率為67.19%；PP方案 21例（5.97%）

24、，有效率為38.10%，疾病控制率為61.90%（表1、2）。5組化療方案之間客觀有效率和疾病控制率比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0．05)。Logistic 回歸模型分析發(fā)現(xiàn)ECOG評分和臨床分期是療效相關因素（Adjusted OR 2.268，P=0.001；Adjusted OR 2.311，P=0.001）。</p><p><b>　　2.3 生存分析 </b></p>

25、<p>　　352例患者失訪19例，死亡257例，存活76例，生存期為1～70個月，中位PFS為7個月，中位生存期（median survival tinme,MST）為13個月。1年、2年的生存率分別為58%和26%。TP方案中位PFS為6個月，MST為12個月；DP方案中位PFS為6個月，MST為13個月；LP方案中位PFS為7個月，MST為16個月；GP方案中位PFS為7個月，MST組為12個月；PP方案中位PFS1為

26、11個月，MST為13個月。5組化療方案之間中位PFS與MST比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0．05，表2）。</p><p>　　單因素分析發(fā)現(xiàn)ECOG 1～2分、化療＜4周期、臨床分期Ⅳ期的患者其中位PFS和中位OS更短。Ⅲa期患者MST較Ⅲb期延長（22 vs 17個月，P=0.032），Ⅳa期患者中位PFS較Ⅳb期延長(7 vs 6個月，P=0.047)，并且Ⅳa期患者MST較長（17 vs 11個月），但差

27、異無統(tǒng)計學意義（P=0.094）。一線化療有效（CR+PR）的患者的中位PFS和MST均比無效組（SD+PD）長（12 vs 5個月， P＜0.001；22 vs 10個月， P＜0.001；疾病控制組（CR+PR+SD）的MST比疾病進展組（PD）長（17 vs 7個月，P＜0.001）；222例（63.07%）未進行二線化療者MST更短（11 vs 17個月，P＜0.001）。51例（14.49%）患者在化療后曾接受過酪氨酸激酶抑制

28、劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治療，接受過靶向治療者預后更好（17 vs 12個月），但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.058）。</p><p>　　多因素分析發(fā)現(xiàn)ECOG評分，臨床分期，化療周期，一線化療是否有效是無進展生存期的獨立預后因素；同時，ECOG評分，臨床分期，化療周期，一線化療是否有效或控制以及是否進行二線化療是總生存期的獨立預后因素 (表3)。</p>

29、<p><b>　　2.4 毒副作用</b></p><p>　?、蟆艏壯簩W及胃腸道副作用的發(fā)生率為48.01%（169/352），其中Ⅲ～Ⅳ級血液學副作用152例（43.18%），Ⅲ～Ⅳ級胃腸道副作用51例（14.49%），34例（9.66%）二者兼有。采用DP方案的Ⅲ～Ⅳ級血液學副作用發(fā)生率比TP方案低，差異有統(tǒng)計學意義（35.57% vs 56.52%；P=0.002）；

30、 LP方案的Ⅲ～Ⅳ級血液學副作用發(fā)生率低于TP方案，差異有統(tǒng)計學意義（31.25% vs 56.52%；P=0.001）；PP方案的Ⅲ～Ⅳ級血液學副作用發(fā)生率低于TP方案，但未見顯著統(tǒng)計學差異（33.33% vs 56.52%；P=0.050）。各化療方案的胃腸道副作用未見明顯差異（表2）。</p><p><b>　　2.5 分層分析</b></p><p>　　

31、通過對性別、年齡、ECOG 評分、吸煙狀況、病理分型和臨床分期進行分層，分析5種化療方案在同一因素下化療療效、PFS和OS。研究發(fā)現(xiàn)，性別、ECOG PS評分、吸煙狀況及臨床分期對5種化療方案的療效、PFS和OS的比較差異均無統(tǒng)計學意義。年齡≥60歲的患者中，PP方案（12例）和TP方案（59例）的中位PFS分別為12個月和5個月，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.007，圖1）；采用DP方案（44例）或LP方案（27例）的患者，其MST均比采

32、用TP方案（59例）的患者長，差異有統(tǒng)計學意義（15 vs 9個月，P=0.023；17 vs 9個月，P=0.040；圖2）。101例鱗癌患者中，采用LP方案和TP方案的患者，其MST分別為27個月和12個月，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.026；圖3）。202例腺癌患者中，使用PP方案和TP方案化療的患者其中位PFS分別為11個月和5個月，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.029；圖4）。</p><p>　　2.6 疾

33、病進展后的二線治療</p><p>　　352例患者中有130例（36.93%）疾病進展后進行了二線治療，二線治療方案包括有厄洛替尼11例，吉非替尼15例，?？颂婺?例，TP方案13 例，DP 方案 35例，PP方案 4例，GP方案 14例，NP方案（長春瑞濱+鉑類） 6例，LP方案1例，多西他賽 6例，培美曲塞7例，紫杉醇脂質體3例，尼莫司汀3例，紫杉醇1例，吉西他濱3例。二線治療的一年生存率為43%，兩年生存

34、率為20%。二線治療的總生存期與一線化療的有效率密切相關（13 vs 8個月，P=0.037）。二線治療選用TKI靶向治療（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼）的患者、選用含鉑兩藥化療方案（TP、DP、LP、GP、PP與NP方案）的患者與單藥(紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、紫杉醇脂質體、培美曲塞和尼莫司汀)維持化療的患者，其中位OS分別為10個月、10個月和6個月，3組之間無統(tǒng)計學差異（P＞0．05）。但與單藥化療的患者相比，含鉑兩藥方案化療的

35、患者其Ⅲ～Ⅳ級血液學副作用發(fā)生率更高（38.36% vs 13.04%，P=0.039）。</p><p>　　圖1 年齡≥60歲患者中TP方案與PP方案PFS的比較</p><p>　　圖2年齡≥60歲患者中TP、DP與LP方案OS的比較</p><p>　　圖3 鱗癌患者中，TP方案與LP方案OS的比較</p><p>　　圖4 腺癌患者

36、中TP方案與PP方案PFS的比較</p><p><b>　　3 討論</b></p><p>　　本研究為單中心、回顧性大樣本研究，對352例含鉑方案一線化療2周期以上的晚期NSCLC患者的臨床病理資料和預后因素進行較為全面的分析，結果顯示一線化療有效率為36.36%，疾病控制率為69.03%，中位PFS為7個月，中位生存期為13個月，1年、2年的生存率分別為58%

37、和26%。352例患者分別接受TP方案、DP方案、LP方案、GP方案和PP方案進行一線化療，5種化療方案之間在有效率、疾病控制率方面比較均無差異，結果與國內外報道相似[4-6]。 對第3代含鉑方案患者進行生存分析，結果顯示各化療方案組在PFS和OS上差異均無統(tǒng)計學意義。單因素和多因素分析顯示臨床分期，ECOG評分，化療周期，一線化療是否有效或控制以及是否進行二線化療是生存的獨立預后因素。Ⅲ期患者的中位PFS和MST均明顯長于Ⅳ期的患者，

38、因此早診斷早治療，仍然是肺癌診治的首要目標。本研究中Ⅳ期患者中，單因素分析顯示Ⅳa期與Ⅳb期中位生存期相差6個月，但未見明顯的統(tǒng)計學差異，未被證實為獨立的預后因素。同時ECOG評分越差的患者，其化療療效及預后更差[7]。因此，ECOG評分是影響患者生存的一個重要因素。對Ⅲ～Ⅳ級副作用方面的</p><p>　　綜上，對于晚期NSCLC患者，含鉑兩藥方案化療仍然是標準一線治療，在晚期NSCLC肺癌一線化療療效和預后

39、相對一般的背景下，應當充分考慮到各種影響因素對化療療效的影響，通過臨床觀察和實驗研究發(fā)現(xiàn)有力的預后因素，并深入探討其潛在的分子機制，進而更加有效地進行個體化化療，將有利于延長晚期NSCLC患者的生存期和改善其生活治量，提高肺癌的整體診治水平。</p><p><b>　　參考文獻：</b></p><p>　　[1] Jemal A, Siegel R, Ward E

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