dpp4抑制劑比較

1、DPP-4抑制劑比較篇,審批號 ：82.406,022,DPP-4抑制劑的化學結(jié)構(gòu),Scheen AJ. Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 648–658, 2010.,一、氨基酰類,2、β-氨基酰類,二、尿嘧啶類,維格列汀,沙格列汀,西格列汀,利格列汀,阿格列汀,1、α-氨基酰類,DPP-4抑制劑的相似點和不同點,Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabo

2、lism. 2011; 13: 7–18.,目錄,基礎(chǔ)研究篇 臨床研究篇 全球獲批情況及中國適應癥比較,目錄,基礎(chǔ)研究篇 PK/PD DPP-4選擇性 藥物間相互作用臨床研究篇 全球獲批情況及中國適應癥比較,DPP-4抑制劑的吸收和分布,2. Golightly LK, et al. Clin Pharmacokinet . 2012; 51 (8): 501-514,1. Scheen AJ. Diabetes, O

3、besity and Metabolism. 2010; 12: 648–658.,安立澤®是強效、持久的DPP-4酶抑制劑,1. 安立澤說明書2. Golightly LK, et al. Clin Pharmacokinet . 2012; 51 (8): 501-5143. Wang et al. BMC Pharmacology 2012, 12:2,IC50: 半數(shù)抑制濃度，Ki:抑制系數(shù)；反映對DPP-4酶

4、的抑制效力T1/2：半數(shù)解離時間，反映與DPP-4酶的結(jié)合時間-文獻未報道,DPP-4抑制劑的代謝、生物轉(zhuǎn)化和清除,2. Golightly LK, et al. Clin Pharmacokinet . 2012; 51 (8): 501-514,1. Scheen AJ. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2010; 12: 648–658.,,沙格列汀一天一次給藥，有效維持全天24小時對

5、DPP-4活性的抑制作用,,Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011; 13: 7–18.,西格列汀、阿格列汀、利格列汀的半衰期長，一天一次給藥，保持24小時對DPP-4活性抑制作用沙格列汀雖然半衰期短(2.5h)，但其和DPP-4為共價鍵結(jié)合，解離緩慢，并且代謝產(chǎn)物有活性，因此保一天一次給藥，能夠保持24小時對DPP-4活性的抑制作用維格列汀半衰期短(2-3h)，產(chǎn)物無活

6、性，不能保持對DPP-4酶 24小時的抑制作用,目錄,基礎(chǔ)研究篇 PK/PD DPP-4選擇性 藥物間相互作用臨床研究篇 全球獲批情況及中國適應癥比較,DPP-4家族簡介,DPP-4屬于蛋白酶家族的成員之一另外兩個具有催化活性的DPP-4家族成員為DPP-8和DPP-9DPP-8和DPP-9蛋白序列中分別有26%和21%的氨基酸與DPP-4相同部分臨床前實驗顯示，DPP-8和DPP-9與T-細胞活化和增殖的抑制作用相關(guān),

7、Deacon  CF. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011; 13: 7–18Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.,DPP-4和DPP-8、9在細胞定位不同,Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.,細胞核,細胞膜,FAP：成纖維細胞激活蛋白，也是DPP

8、-4超家族成員之一,DPP-4酶有游離、細胞膜結(jié)合2種形式，廣泛分布于平滑肌與內(nèi)皮細胞，腎、肺、胰、等器官和中樞。而DPP-8、9均定位于胞漿，DPP-8、9 的生理底物或酶活性作用 尚待體內(nèi)研究驗證,體外研究顯示，DPP-4抑制劑對DPP-8、9的親和性遠低于DPP-4,FAP：成纖維細胞激活蛋白,Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011; 13: 7–18.Kirby

9、 M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.,與DPP-4相反，DPP-4抑制劑對DPP-8和DPP-9的親和力是很低的2盡管在體外，維格列汀和沙格列汀在抑制DPP8/9方面的選擇性稍弱， 然而，由于DPP8/9定位于細胞內(nèi)，在體內(nèi)這種抑制作用是否有顯著差別尚待驗證1,不同DPP-4抑制劑的DPP-4選擇性受多種因素影響，可比性較差,Kirby M, et al. Clin Sci

10、(Lond). 2009 ;118(1):31-41.,在體內(nèi)，治療劑量的DPP-4抑制劑是否能夠抑制DPP-8和DPP-9的活性仍不清楚值得注意的是，由于未使用標準化的DPP-4酶測定方法，不同DPP-4抑制劑之間選擇性的比較可能是存在差異的由于Ki 隨著溫度而升高，環(huán)境溫度和生理溫度可能會產(chǎn)生不同的數(shù)據(jù),臨床實踐中，并未發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑治療與DPP-8和DPP-9活性抑制相關(guān)的不良反應,Kirby M, et al. Cli

11、n Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.,既往動物研究引發(fā)對DPP-8、9活性抑制的關(guān)注,既往大鼠和狗的動物研究，DPP-8、9活性受到抑制后報告的不良反應：脫毛血小板減少脾大胃腸道毒性T-淋巴細胞活化減弱多器官組織學改變死亡,Lankas GR, et al. Diabetes. 2005;54:2988–2994.Kania DS, et al. Clin Ther. 2011

12、Aug;33(8):1005-22.,近期動物研究，抑制DPP-8和DPP-9未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的不良反應,在高劑量組，一次劑量給藥后24小時血藥濃度為5729nM，分別比DPP-8和DPP-9抑制系數(shù)高7倍和60倍，然而：毒性研究期間，無動物死亡未發(fā)現(xiàn)脾大和血小板減少，血紅蛋白濃度與對照組相比無統(tǒng)計學差異未發(fā)現(xiàn)脫毛和胃腸道炎癥侵潤,*P<0.05 vs. 對照組；**P<0.01 vs。對照組,Burkey BF, et

13、al. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2008; 10: 1057–1061,CD-1小鼠(每組每性別各20只)或Wistar大鼠(每組每性別各10只)強制給予維格列汀，小鼠劑量(50、250、750、1500mg/kg/d)，大鼠劑量(50、250、900mg/kg/d)，干預13周第12周檢測血藥濃度，第13周評估藥物毒性作用,DPP-4選擇性 結(jié)論,體外研究顯示，DPP-4抑制劑對DPP-8

14、、9的親和性遠低于DPP-4，不同DPP-4抑制劑之間可比性較差DPP-4和DPP-8、9的細胞定位不同治療劑量的DPP-4抑制劑是否抑制DPP-8、9活性尚不清楚臨床實踐中，未發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑治療與DPP-8、9活性抑制相關(guān)的不良反應近期的動物研究表明，抑制DPP-8和DPP-9活性可能不會導致相關(guān)不良反應,目錄,基礎(chǔ)研究篇 PK/PD DPP-4選擇性 藥物間相互作用臨床研究篇 全球獲批情況及中國適應癥比較,體

15、外研究顯示，沙格列汀只是P-糖蛋白的底物，既不是P-糖蛋白的抑制劑，也不是其誘導劑。因此，與經(jīng)該酶代謝的藥物聯(lián)合應用時，沙格列汀不會改變這些藥物的代謝清除率,沙格列汀不是P450酶的抑制劑和誘導劑，只是P450酶的底物,沙格列汀說明書,Su H, et al. Drug Metab Dispos. 2012 ;40(7):1345-56.,沙格列汀不會明顯改變二甲雙胍、地高辛、辛伐他汀、地爾硫卓或酮康唑的藥代動力學,沙格列

16、汀說明書,沙格列汀,,在健康志愿者中進行的藥代動力學試驗中：,二甲雙胍,地高辛,辛伐他汀,地爾硫卓,酮康唑,沙格列汀未明顯改善上述藥物的藥代動力學,沙格列汀與CYP450酶抑制劑或誘導劑合用的劑量推薦,應將沙格列汀劑量限制在2.5mg,沙格列汀說明書,,僅與CYP3A4/5強抑制劑(如酮康唑) 合用時,與CYP3A4/5酶誘導劑(如利福平)、中度CYP3A4/5酶抑制劑(如地爾硫卓)合用時,不推薦調(diào)整沙格列汀的劑量,目錄,基礎(chǔ)研究篇

17、臨床研究篇降糖療效 安全性(低血糖，體重增加)心血管終點特殊人群治療的有效性與安全性全球獲批情況及中國適應癥比較,沙格列汀與其他DPP-4抑制劑的降糖療效相當,,*校正后HbA1c自基線的平均變化?數(shù)據(jù)有限,od：每天一次；bid：每天兩次,Roberta Baetta, et al. Drugs. 2011; 71 (11): 1441-1467.,,數(shù)據(jù)來源于至少17個臨床對照試驗，納入超過10000名成年患者，試驗周

18、期為12-104周。數(shù)據(jù)來源于超過20個隨機臨床試驗，納入超過20000名患者，試驗周期為12-104周。數(shù)據(jù)來源于10個臨床試驗，納入超過7000名患者，試驗周期為12-76周。數(shù)據(jù)來源于6個26周的臨床試驗，納入2894名患者。數(shù)據(jù)來源于4個三期臨床試驗，納入患者數(shù)及試驗周期未提及。,薈萃分析：沙格列汀與西格列汀降低HbA1c療效相當,K. R. Gerrald, et al. Diabetes, Obesity and

19、Metabolism. 2012; 14: 481–492.,,,支持治療,支持對照,?單一療法及聯(lián)合療法 ??聯(lián)合療法,?,??,均值(95% CI),一項三期臨床、多中心、隨機雙盲、非劣效性研究，入選801例T2DM(HbA1c:6.5–10%)的成年患者，接受沙格列汀 5mg(N=403)或西格列汀100mg(N=389)治療18周，比較這兩種藥物的有效性,沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍降低HbA1C的療效不劣于西格列汀,An

20、dré J. Scheen, et al. Diabetes Metab Res Rev 2010; 26: 540–549.,校正后HbA1c自基線的平均變化 (%),HbA1c自基線的平均變化 (%),沙格列汀或西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療前8周出現(xiàn)HbA1C降低，并一直保持到研究結(jié)束,時間(周),組間差異0.09%[95%Cl (-0.01%,0.20%)],沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍療效不劣于西格列汀聯(lián)合二甲雙胍,若組間差異的9

21、5%CI 兩端的上限<0.3%，則結(jié)論為非劣效,,Michael A Nauck, et al. Journal of Diabetes Investigation. 2010; 1: 24-36.,二甲雙胍控制不佳的患者加用沙格列汀與其他DPP-4抑制劑降低HbA1c療效相當,DPP-4抑制劑降低HbA1c約為0.5-1.0%,二甲雙胍控制不佳的患者加用沙格列汀與其他DPP-4抑制劑降低FPG療效相當,DPP-4抑制劑降低F

22、PG約為15-30mg/dl(0.83-1.67mmol/l),Michael A Nauck, et al. Journal of Diabetes Investigation. 2010; 1: 24-36.,沙格列汀有效降低FPG，療效與其他DPP-4抑制劑相當,≥1500mg/天+100mg/天,≥1500mg/天,≥1500mg/天+100mg/天,≥1500mg/天,≥1500mg/天+100mg/天,≥1500mg/天+5

23、0mg/天,≥1500mg/天+100mg/天,1847mg/天+12.5mg/天,1847mg/天+25mg/天,≥1500mg/天+2.5mg/天,≥1500mg/天+5mg/天,≥1500mg/天+10mg/天,≥1500mg/天,≥1500mg/天,≈ 8.0 ≈ 7.7 ≈ 9.3 ≈8.4 ≈7.9 ≈7.9,基線HbA1c(%

24、),≥1500mg/天,≥1500mg/天,二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM患者，加用DPP-4抑制劑或 磺脲類的頭對頭研究概要,Nauck MA ,et al. Diabetes Obes Metab. 2007 Mar;9(2):194-205.Seck T, et al. Int J Clin Pract. 2010 Apr;64(5):562-76.Arechavaleta R, et al.

25、Diabetes Obes Metab. 2011 Feb;13(2):160-8.Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab. 2009 Feb;11(2):157-66.Matthews DR, et al. Diabetes Obes Metab. 2010 Sep;12(9):780-9.,Filozof C,et al. Diabet Med.&

26、#160;2010 Mar;27(3):318-26.Göke B,et al. Int J Clin Pract. 2010 Nov;64(12):1619-31.    Fleck et al. Data on fileGallwitz B, et al. Lancet. 2012 Aug 4;380(9840):475-83.,二甲雙胍單藥控制不佳的T2

27、DM患者，加用DPP-4抑制劑或 磺脲類的降糖療效,Nauck MA ,et al. Diabetes Obes Metab. 2007 Mar;9(2):194-205.Seck T, et al. Int J Clin Pract. 2010 Apr;64(5):562-76.Arechavaleta R, et al. Diabetes Obes Metab. 2011 Feb;13(

28、2):160-8.Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab. 2009 Feb;11(2):157-66.Matthews DR, et al. Diabetes Obes Metab. 2010 Sep;12(9):780-9.,Filozof C,et al. Diabet Med. 2010 Mar;27(3):318-26.G

29、6;ke B,et al. Int J Clin Pract. 2010 Nov;64(12):1619-31.    Fleck et al. Data on fileGallwitz B, et al. Lancet. 2012 Aug 4;380(9840):475-83.,SU類單藥控制不佳的患者加用DPP-4抑制劑vs.SU滴定劑量的研究信息概要,Hermansen K

30、, et al. Diabetes Obes Metab. 2007 Sep;9(5):733-45.Kobayashi K, et al. Diabetes Obes Metab. 2014 Jan 21. Garber AJ, et al. Diabetes Obes Metab. 2008 Nov;10(11):1047-56.Chacra AR, et al. I

31、nt J Clin Pract. 2009 Sep;63(9):1395-406.,Chacra AR, et al. Diab Vasc Dis Res. 2011 Apr;8(2):150-9. Pratley RE, et al. Diabetes Obes Metab. 2009 Feb;11(2):167-76. Lewin AJ, et al. Cli

32、n Ther. 2012 Sep;34(9):1909-19.e15.,SU類單藥控制不佳的患者加用DPP-4抑制劑vs.SU滴定劑量的療效,Hermansen K, et al. Diabetes Obes Metab. 2007 Sep;9(5):733-45.Kobayashi K, et al. Diabetes Obes Metab. 2014 Jan 21. Garbe

33、r AJ, et al. Diabetes Obes Metab. 2008 Nov;10(11):1047-56.Chacra AR, et al. Int J Clin Pract. 2009 Sep;63(9):1395-406.,Chacra AR, et al. Diab Vasc Dis Res. 2011 Apr;8(2):150-9. Pratley RE,

34、 et al. Diabetes Obes Metab. 2009 Feb;11(2):167-76. Lewin AJ, et al. Clin Ther. 2012 Sep;34(9):1909-19.e15.,目錄,基礎(chǔ)研究篇 臨床研究篇降糖療效 安全性(低血糖，體重增加)心血管終點特殊人群治療的有效性與安全性全球獲批情況及中國適應癥比較,二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM患者，

35、加用DPP-4抑制劑或 磺脲類低血糖發(fā)生率,低血糖發(fā)生率(%),Nauck MA ,et al. Diabetes Obes Metab. 2007 Mar;9(2):194-205.Seck T, et al. Int J Clin Pract. 2010 Apr;64(5):562-76.Arechavaleta R, et al. Diabetes Obes Metab. 2011 F

36、eb;13(2):160-8.Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab. 2009 Feb;11(2):157-66.Matthews DR, et al. Diabetes Obes Metab. 2010 Sep;12(9):780-9.,Filozof C,et al. Diabet Med. 2010 Mar;27(3):318-26.

37、Göke B,et al. Int J Clin Pract. 2010 Nov;64(12):1619-31.    Fleck et al. Data on fileGallwitz B, et al. Lancet. 2012 Aug 4;380(9840):475-83.,二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM患者，加用DPP-4抑制劑或 磺脲類對體重的影響,體重自基

38、線的變化(kg),Nauck MA ,et al. Diabetes Obes Metab. 2007 Mar;9(2):194-205.Seck T, et al. Int J Clin Pract. 2010 Apr;64(5):562-76.Arechavaleta R, et al. Diabetes Obes Metab. 2011 Feb;13(2):160-8.Ferranni

39、ni E, et al. Diabetes Obes Metab. 2009 Feb;11(2):157-66.Matthews DR, et al. Diabetes Obes Metab. 2010 Sep;12(9):780-9.,Filozof C,et al. Diabet Med. 2010 Mar;27(3):318-26.Göke B,et al. Int

40、J Clin Pract. 2010 Nov;64(12):1619-31.    Fleck et al. Data on fileGallwitz B, et al. Lancet. 2012 Aug 4;380(9840):475-83.,目錄,基礎(chǔ)研究篇 臨床研究篇降糖療效 安全性(低血糖，體重增加)心血管終點特殊人群治療的有效性與安全性全球獲批情況及中國適應

41、癥比較,新型降糖藥物的主要CV研究,DPP4抑制劑CV研究概要,Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013 Sep 2. White WB,et al. N Engl J Med. 2013 Sep 2.,SAVOR和EXAMINE研究主要終點,Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013 Sep 2. White WB,et al. N Engl J Med. 2013

42、 Sep 2.,SAVOR,EXAMINE,DPP-4抑制劑與CVD的薈萃分析,Monami M, et al. Diabetes Obes Metab. 2013 ;15(2):112-20.,MACE風險比 0.71(0.59-0.86)預測“保護”效應,目錄,基礎(chǔ)研究篇 臨床研究篇降糖療效 安全性(低血糖，體重增加)心血管終點特殊人群治療的有效性與安全性全球獲批情況及中國適應癥比較,肝腎功能不全患者不同DPP-4抑

43、制劑的適用情況,1.沙格列汀產(chǎn)品中文說明書 2.西格列汀產(chǎn)品中文說明書 3. 維格列汀產(chǎn)品中文說明書 4. 阿格列汀產(chǎn)品中文說明書 5. 利格列汀產(chǎn)品中文說明書,目錄,基礎(chǔ)研究篇 臨床研究篇 全球獲批情況及中國適應癥比較,DPP-4抑制劑全球獲批情況,Onglyza, saxagliptin. EPAR summary for the public. 2. Januvia,sitagliptin. EPAR summary

44、 for the public.3. Galvus ,vildagliptin. EPAR summary for the public.,2011年12月15日歐盟CHMP接受維格列汀單藥治療適應證建議。沙格列汀在中國獲批的適應證僅包括單藥治療和二甲雙胍聯(lián)合治療這兩種方案,不同DPP-4抑制劑的全球適應癥,ONGLYZA (saxagliptin) tablets. Initial U.S. Approval: 2009. 2.

45、Onglyza, saxagliptin. EPAR summary for the public.JANUVIA? (sitagliptin) Tablets Initial U.S. Approval: 2006 . 4. Januvia,sitagliptin. EPAR summary for the public.5. Galvus, vildagliptin. EPAR summary for the public.,

46、#臨床研究已經(jīng)完成,SU：磺脲類 TZD：噻唑烷二酮,不同DPP-4抑制劑的中國適應癥,SU：磺脲類 TZD：噻唑烷二酮,1.沙格列汀產(chǎn)品中文說明書 2.西格列汀產(chǎn)品中文說明書 3. 維格列汀產(chǎn)品中文說明書 4. 阿格列汀產(chǎn)品中文說明書 5. 利格列汀產(chǎn)品中文說明書,總結(jié),沙格列汀強效、持久、特異性的DPP-4抑制劑一天一次給藥，維持全天24小時對DPP-4酶活性的抑制作用藥物相互作用少有效降糖：與其他DPP-4

47、抑制劑療效相當安全性良好：低血糖發(fā)生率低、不影響體重；且不增加心血管風險輕度肝腎功能不全患者無需調(diào)整劑量，中/重度腎功能不全患者劑量減半經(jīng)FDA、EMA、SFDA批準，適用于T2DM的單藥與聯(lián)合治療 (在中國獲準用于單藥或與二甲雙胍的聯(lián)合治療),簡明處方信息,【藥品名稱】通用名稱：沙格列汀片 商品名稱：安立澤®/Onglyza®【適應癥】用于2型糖尿病可作為單藥治療，在飲食和運動基礎(chǔ)上改善血糖控制。

48、當單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運動基礎(chǔ)上改善血糖控制。【用法用量】口服，推薦劑量5mg，每日一次，服藥時間不受進餐影響。其它用法用量請詳見說明書?！静涣挤磻砍Ｒ姷牟涣挤磻ㄓ猩虾粑栏腥荆谀虻栏腥?，頭痛，鼻咽炎等（不考慮研究者評估的因果關(guān)系）上市后經(jīng)驗：在本品的上市后使用過程中有以下不良反應的報告：超敏反應（包括速發(fā)過敏反應、血管性水腫、剝脫性皮膚損害）（參見禁忌和注意事項），急性

49、胰腺炎（參見重要的使用限制和注意事項）。由于這些不良反應是自發(fā)報告，來自樣本量不確定的人群，因此無法可靠估計這些不良反應的發(fā)生率，也無法確定它們與藥物暴露之間是否存在因果關(guān)系。其它不良反應請詳見說明書。【禁忌】對本品有嚴重超敏反應史（例如速發(fā)過敏反應、血管性水腫或剝脫性皮膚損害）的患者（參見注意事項和不良反應）?！咀⒁馐马棥坎荒苡糜?型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。尚未進行沙格列汀與胰島素聯(lián)用的研究。沙格列汀用于中或重度腎功

50、能不全的患者推薦進行單劑量調(diào)整。本品用于重度腎功能不全的患者應謹慎，并且不推薦用于需要進行血液透析的終末期腎病患者。沙格列汀用于中度肝功能受損患者需謹慎，不推薦用于重度肝功能不全的患者。如果疑有嚴重的超敏反應，則停止使用本品，在使用別的二肽基肽酶-4（DPP4）抑制劑出現(xiàn)血管性水腫的患者中使用本品應謹慎。在開始本品治療后，應謹慎地觀察患者是否有胰腺炎的癥狀和體征。如果疑有胰腺炎，應立即停用本品，并且進行恰當?shù)奶幚怼Ｉ形创_定有胰腺炎

51、病史的患者使用本品是否會增加胰腺炎發(fā)生的風險。尚未在孕婦中開展充分且良好對照的研究，不推薦孕婦使用。尚未在兒童患者中開展沙格列汀的安全性和有效性研究，不推薦兒童患者應用。不推薦單純根據(jù)年齡來調(diào)整用藥劑量。由于沙格列汀及其活性代謝部分通過腎臟清除，而老年患者腎功能降低的可能性更高，所以老年患者用藥時應根據(jù)腎功能慎重選擇用藥劑量。與CYP3A4/5強抑制劑合用時，應將沙格列汀劑量限制在2.5mg。其它注意事項請詳見說明書。