新型DPP-4抑制劑三氮唑并哌嗪類化合物的合成.pdf

1、提要本論文簡(jiǎn)述了二肽基肽酶4（DPP4）抑制劑的作用機(jī)理和發(fā)展概況，以Merck0431Sitagliptin為先導(dǎo)化合物，保留其活性基團(tuán)。將先導(dǎo)化合物中的[124]三氮唑替換為[123]三氮唑，合成了新型的三氮唑并哌嗪類DPP4抑制劑，著重研究了該類化合物的合成，設(shè)計(jì)并打通了合成路線，合成出了14個(gè)新化合物。所有化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)由質(zhì)譜和核磁共振氫譜得以確認(rèn)。并進(jìn)行了體外活性篩選，動(dòng)物體內(nèi)代謝試驗(yàn)，期待得到活性優(yōu)于先導(dǎo)化合物Sitaglipt

2、in的新型DPP4抑制劑。藥理試驗(yàn)表明：與Sitagliptin相比，大部分化合物顯示了較高的體外活性，篩選了活性較好的化合物進(jìn)行了小鼠體內(nèi)藥物代謝實(shí)驗(yàn)。目前，正在對(duì)代謝較優(yōu)的化合物進(jìn)行小鼠口服葡萄糖耐藥性試驗(yàn)(OGTT)。關(guān)鍵詞：DPP4抑制劑；2型糖尿??；三氮唑并哌嗪；合成目錄第一章引言..........................................................................

3、...................................................................1第二章設(shè)計(jì)思想.....................................................................................................................................52.1設(shè)計(jì)思路....

4、........................................................................................................................................52.2合成路線的設(shè)計(jì).........................................................................

5、.......................................................9第三章合成實(shí)驗(yàn)部分............................................................................................................................113.1中間體的合成....................

6、..............................................................................................................113.2目標(biāo)化合物的合成.................................................................................................

7、..........................253.2.1目標(biāo)化合物的制備........................................................................................................................263.2.2目標(biāo)化合物制備討論...........................................

8、.........................................................................343.3實(shí)驗(yàn)部分討論..................................................................................................................................34第四章藥

9、理活性試驗(yàn)............................................................................................................................374.1DPP4抑制劑抑制率的活性篩選和評(píng)價(jià)....................................................................

10、....................374.1.1目的...............................................................................................................................................374.1.2實(shí)驗(yàn)材料.....................................

11、..................................................................................................374.1.2.1實(shí)驗(yàn)儀器.............................................................................................................

12、.......................374.1.2.2實(shí)驗(yàn)材料....................................................................................................................................374.1.3樣品處理.........................................

13、..............................................................................................374.1.4篩選方法...................................................................................................................

14、....................374.1.5數(shù)據(jù)處理及結(jié)果說明....................................................................................................................374.1.6實(shí)驗(yàn)結(jié)果.........................................................

15、..............................................................................384.1.7實(shí)驗(yàn)討論...................................................................................................................................

16、....394.2體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)活性篩選...............................................................................................................394.2.1實(shí)驗(yàn)?zāi)康?.............................................................................

17、.........................................................394.2.2實(shí)驗(yàn)方案.......................................................................................................................................394.2.3藥動(dòng)學(xué)結(jié)果.....