膀胱癌化療的進(jìn)展

1、膀胱癌化療的進(jìn)展,舟山醫(yī)院泌尿外科陳炳,,美國的腫瘤患者中，膀胱癌的患病率排名第5，每年大約有70,530新發(fā)病例，并有14,680患者死于該病。約有30%的膀胱腫瘤患者為肌層浸潤性尿路上皮癌，其中大部分患者死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此，如何控制腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移成為治療的重中之重。,膀胱腔內(nèi)化療藥物,傳統(tǒng)用藥為主噻替哌絲裂霉素C阿霉素類、表阿霉素 （pharmorubicin epirubicin 表柔比星）吡柔比星（吡喃阿霉素），P

2、irarubicin環(huán)氧甘醚（依托格魯，ethoglucid）鬼臼樹脂的衍生物米托蒽醌 （NSC-301739D; novantrone，Mitoxantrone）阿糖苷胞嘧啶，是一種功能為抗代謝的藥物。,,卡介苗 （bacillus Calmette-Guerin，BCG)激活樹突狀細(xì)胞 。BCG 刺激不成熟的樹突狀細(xì)胞 ，3天內(nèi)成熟，顯示了高度的淋巴細(xì)胞刺激潛能，并且可能作為BCG誘導(dǎo)的細(xì)胞免疫毒性的輔助細(xì)胞.BCG誘發(fā)的

3、p21 表達(dá)和使腫瘤細(xì)胞周期停止于G1/S 期中間（interface）。BCG 提取物誘發(fā)IgG抗體反應(yīng)BCG觸發(fā)CD8 T淋巴細(xì)胞抗癌反應(yīng),,新的抗癌藥物蘇拉明（Suramin）：阻斷腫瘤細(xì)胞內(nèi)酶的活性以及阻止類固醇的生成和干擾配體-受體間的結(jié)合。紫杉醇（Paclitaxel）類：膀胱腫瘤的體外組織學(xué)培養(yǎng)研究證實，本藥2小時的治療導(dǎo)致70～90%的腫瘤細(xì)胞凋亡。通過對活體動物膀胱灌注治療發(fā)現(xiàn)紫杉醇對膀胱癌細(xì)胞有良好的殺滅

4、作用。它莫昔芬（Tamoxifen）：激素類藥物，通過體外研究發(fā)現(xiàn)，本藥不但能夠增強(qiáng)其他抗癌藥物的作用，而且其本身也有顯著的細(xì)胞毒性。吉西他濱（gemcitabine）：2,2-二氟脫氧胞嘧啶核苷 阿糖胞苷類似物，新的抗代謝類抗癌藥，抑制DNA脫氧核苷酸合成。,全身化療藥物,趨勢是聯(lián)合用藥 藥物吉西他濱（gemcitabine）： 2,2-二氟脫氧胞嘧啶核苷 阿糖胞苷類似物，新的抗代謝類抗癌藥抑制 DNA s合成不僅用于全身

5、化療，也用于膀胱腔內(nèi)化療體外膀胱癌細(xì)胞株研究證明本藥具有放射線增敏作用，這種作用與P53無關(guān)。,,紫杉類（Taxoids）：新一類抗癌藥紫杉醇 paclitaxel (Taxol@) 多西他賽多西紫杉醇 docetaxel (Taxotere@)一種抗微管藥物，抑制DNA前體的結(jié)合和凋亡。異磷酰胺 （Ifosfamide）：烷化劑和免疫抑制藥,淺表性（Ta-T1）膀胱癌化療,膀胱癌的危險度和膀胱腔內(nèi)化療淺表性膀胱癌的危險程度根

6、據(jù)腫瘤的數(shù)目，以前的復(fù)發(fā)率、3個月復(fù)發(fā)率，腫瘤大小，腫瘤的間變程度，分為低、高、中三個危險度根據(jù)危險分度采用不同的化療方法低度危險：單個腫瘤、Ta,G1， 直徑小于3cm高度危險：T1,G3,多灶性或頻繁復(fù)發(fā)中度危險：所有其他腫瘤、Ta-T1, G1-G2,多灶性，直徑大于3厘米。,,所有淺表性癌，TUR后單劑量膀胱腔內(nèi)化療.TUR后6小時內(nèi)，膀胱灌注化療可以減少復(fù)發(fā)率50%，因此推薦用于所有病人。開放手術(shù)不適用，BCG不能

7、早期用。,,中度危險的膀胱癌 需要繼續(xù)膀胱內(nèi)化療，早期沖洗可以減少維持沖洗的時間，鼓勵使用。單個 Ta-T1, G1膀胱癌，直徑<3cm,不需要進(jìn)一步膀胱內(nèi)化療，因為這組病人在TUR ，單劑量膀胱沖洗后，復(fù)發(fā)率<0.2/年。中度和高度危險的病人，在每周1次沖洗4-8周后，每月1次。,,反復(fù)膀胱內(nèi)化療的用途尚不清楚，對高度復(fù)發(fā)危險的病人，提倡每月維持化療。對中度危險的病人，維持化療>6個月，不能進(jìn)一步減少復(fù)發(fā)。如

8、果沒有復(fù)發(fā)，6個月以上的維持膀胱內(nèi)化療是否值得還沒有被證明。膀胱內(nèi)化療主要的效果是減少治療后第一階段復(fù)發(fā)的危險。,,如果出現(xiàn)復(fù)發(fā)，重新開始初期膀胱內(nèi)化療程序。頻繁或多發(fā)性復(fù)發(fā)的病例改為BCG治療。如果病變進(jìn)展為侵襲膀胱肌層，則按浸潤性癌相應(yīng)方法處理。,膀胱癌的系統(tǒng)化療,為什么要考慮全身化療？肌層浸潤性膀胱癌在根治性膀胱切除后，50%以上病人要發(fā)生轉(zhuǎn)移，5年生存率36—54%。高度危險病人如pT3-pT4 和/或pN+M0,5年

9、生存率25-35%。1/3轉(zhuǎn)移發(fā)生在膀胱，多數(shù)病人發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。包含順鉑的聯(lián)合化療制度的反應(yīng)率可以達(dá)到40—70%. 因此近年來，開始使用順鉑聯(lián)合膀胱切除術(shù)或放射治療局部浸潤的膀胱癌，作為新輔助治療或輔助治療。,肌層浸潤性膀胱癌的新輔助化療,目的 （針對T2-T4a 肌層浸潤的膀胱癌）根治性膀胱切除前或放療前給藥，治療微轉(zhuǎn)移，以改善生存率。綜合治療-保留膀胱。,主要研究成果,The Medical Research Counci

10、l (MRC) , UK and the European Organization for Research andTreatment of Cancer (EORTC) 已經(jīng)完成了大宗的隨機(jī)新輔助治療研究 時間：1989年11月-1995年7月 病例：總數(shù)：976病人，20個國家，106個中心 491例 隨機(jī)- CMV 485例 隨機(jī)-no CMV。,,方案：順鉑（cisplatin）+甲氨蝶呤（methotrexa

11、te）+長春新堿（vinblastine） (CMV) 化療，隨后膀胱切除或放射治療與直接膀胱切除或放療對照結(jié)果平均隨訪7.4年CMV化療顯示一致性的生存益處3年生存率提高5.5%中位存活時間44月vs37.5月。,,“Neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer: a r

12、andomised controlled trial. International collaboration of trialists,” The Lancet, vol. 354, pp. 533–540, 1999.R. R. Hall and Intl Collaboration of Trialists of the MRC Advanced Bladder Cancer Group, “Updated results of

13、 a randomized controlled trial of neoadjuvant cisplatin (C), methotrexate (M) and vinblastine (V) chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer,” in Proceedings of the American Society of Clinical Oncology (ASCO ’02),v

14、ol. 21, May 2002.,,The USA Southwest Oncology Group (SWOG) Intergroup trial 方法：3個周期的新輔助治療methotrexate, vinblastine, adriamycin and cisplastin (MVAC) chemotherapy，根治性膀胱切除，對照組單獨膀胱切除。時間：1989年11月-1995年7月 病例：總數(shù)：307病人 平均隨訪

15、時間：8.7年。結(jié)果：死亡危險減少25%。平均生存：單獨手術(shù)46個月，MVAC聯(lián)合組77個月 (p = 0.06).,,H. B. Grossman, R. B. Natale, C. M. Tangen et al., “Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder canc

16、er,” New England Journal of Medicine, vol. 349, no. 9, pp.859–866, 2003.,,Memorial Sloan-Kettering Cancer Center將吉西他濱+順鉑（GC方案）取代MVAC方案進(jìn)行四周期化療后回顧性研究（目前仍缺乏大樣本前瞻性的隨機(jī)對照研究）：病例：總數(shù)：42病人 平均隨訪時間：30月。結(jié)果：26%患者降至PT0所有患者均處在＜PT2

17、。,,A. Dash, J. A. Pettus, H. W. Herr et al., “A role for neoadjuvant gemcitabine plus cisplatin in muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder: a retrospective experience,” Cancer, vol. 113, no. 9, pp. 2471–2477,

18、 2008.,術(shù)后輔助化療,是針對肌層浸潤性膀胱癌手術(shù)后的系統(tǒng)化療。多項研究結(jié)果各不相同，有爭議，小樣本，分析方法混亂,主要研究成果,M. Stockle等將MVAC或MVEC在行根治手術(shù)后的患者（pT3-4a 或淋巴結(jié)陽性）身上使用3個周期，研究其無進(jìn)展生存時間（PFS）。病例：總數(shù)：166病人 最長隨訪時間：160月。結(jié)果：中位PFS 66.9月vs對照組：11.6月，風(fēng)險比：2.84，p=0.002。5年生存率：38

19、.5%vs17.4%,,M. Stockle, W. Meyenburg, S. Wellek et al., “Advanced bladder cancer (stages pT3b, pT4a, pN1 and pN2):improved survival after radical cystectomy and 3 adjuvant cycles of chemotherapy. Results of a controlledp

20、rospective study,” Journal of Urology, vol. 148, no. 2 I, pp. 302–307, 1992.M. St¨ockle, S. Wellek, W. Meyenburg et al., “Radical cystectomy with or without adjuvant polychemotherapyfor non- organ-confined transiti

21、onal cell carcinoma of the urinary bladder: prognostic impact of lymph node involvement,” Urology, vol. 48, no. 6, pp. 868–875, 1996.,,J. Lehmann等將順鉑+甲氨蝶呤（CM）和MVEC兩個方案進(jìn)行對照病例：總數(shù)：327病人 pT3a-4a 或淋巴結(jié)陽性的膀胱癌患者結(jié)果：中位PFS、5年生

22、存率無明顯差異CM方案能夠顯著降低血液毒性。,,J. Lehmann, M. Retz, C. Wiemers et al., “Adjuvant cisplatin plus methotrexate versus methotrexate, vinblastine,epirubicin, and cisplatin in locally advanced bladder cancer: results of a randomize

23、d, multicenter, phase III trial(AUO-AB 05/95),” Journal of Clinical Oncology, vol. 23, no. 22, pp. 4963–4974, 2005.,,歐洲癌癥治療研究組織（EORTC）試圖聯(lián)合國際聯(lián)合組進(jìn)行大宗的輔助治療試驗，包括 1,344 病人（pT3-pT4 或淋巴結(jié)陽性的病人），比較直接化療和發(fā)生復(fù)發(fā)時化療，比較3種化療方法MVAC,high-d

24、ose MVAC (HD-MVAC)及GC。但至今仍無結(jié)論。C. N. Sternberg, “EORTC 30994 Summary,” 2011.,保留膀胱的化療,經(jīng)過選擇的部分浸潤膀胱癌病人在新輔助治療后可以保留膀胱，有爭議。聯(lián)合治療化療和放療可能保留膀胱，5年生存率可能達(dá)到 42% and 63%,接近 40%的患者能夠保留膀胱。 器官保留重要預(yù)后因素小腫瘤無腎積水腫瘤乳頭狀徹底TUR,,不論是否在放化療或已完成放

25、化療，大約有1/3的患者在復(fù)查膀胱鏡時發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，仍需補(bǔ)救性行膀胱切除。保留膀胱單純化療仍不是浸潤性膀胱癌合適的治愈方法。,,Shipley WU, Kaufman DS, Tester WJ, Pilepich MV, Sandler HM; Radiation Therapy Oncology Group.Overview of bladder cancer trials in the Radiation Therapy Onc

26、ology Group. Cancer 2003; 97(8 Suppl):2115-2159.N. J. Rene, F. B. Cury, and L. Souhami, “Conservative treatment of invasive bladder cancer,” Current Oncology,vol. 16, no. 4, pp. 36–47, 2009.,轉(zhuǎn)移性膀胱癌的化療,隨機(jī)前瞻性研究證明聯(lián)合化療 MVA

27、C (methotrexate, vinblastine, adriamycinand cisplatin) 優(yōu)于單劑量化療。長期存活率15-20% ，平均生存13 月. 長期存活組：內(nèi)臟轉(zhuǎn)移15%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移30% 。EORTC 比較大劑量 HD-MVAC 和標(biāo)準(zhǔn)MVAC ，HD-MVAC 在完全緩解率和疾病無進(jìn)展方面優(yōu)于 MVAC 治療。,,H. Von der Maase等人將GC方案與MVAC進(jìn)行比較：病例：總數(shù)：4

28、05例 隨訪時間：5年結(jié)果：在總有效率、中位生存時間及進(jìn)展時間等方面沒有數(shù)據(jù)表明GC方案優(yōu)于MVAC。 GC方案并發(fā)癥少。,,為改進(jìn)GC方案，有學(xué)者將紫杉醇聯(lián)合GC使用（PGC方案），結(jié)果顯示化療有效率提高（57%vs46%），平均存活時間無明顯差異。PGC方案并發(fā)癥（白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥）減少。,,P. J. Loehrer, L. H. Einhorn, P. J. Elson et al., “A randomi

29、zed comparison of cisplatin alone or in combinationwith methotrexate, vinblastine, and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: a cooperative group study,” Journal of Clinical Oncology, vol. 10, no.

30、7, pp. 1066–1073, 1992.H. Von der Maase, S.W. Hansen, J. T. Roberts et al., “Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine,doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a l

31、arge, randomized,multinational,multicenter, phase III study,” Journal of Clinical Oncology, vol. 18, no. 17, pp. 3068–3077, 2000.J. Bellmunt, H. von der Maase, G. M. Mead et al., “Randomized phase III study comparing pa

32、clitaxel/cisplatin/gemcitabine (PCG) and gemcitabine/cisplatin (GC) in patients with locally advanced (LA) or metastatic(M) urothelial cancer without prior systemic therapy; EORTC30987/Intergroup Study,” in Proceedings o

33、f the American Society of Clinical Oncology (ASCO ’07), vol. LBA5030, abstracts 25, 2007.,二線化療藥物,靶向治療,Her2/neu在膀胱癌常呈陽性表達(dá)，被認(rèn)為可能是治療膀胱癌的一個位點。約有50%的膀胱癌表皮生長因子（EGFR）過度表達(dá)。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）亦可能是潛在的治療位點。,正在進(jìn)行中的靶向治療研究,總體結(jié)論,肌層浸潤的膀胱癌可