組胺受體阻斷藥

1、第三十章影響自體活性物質(zhì)的藥物 Drugs Affecting Autacoids,http://biotech.ecust.edu.cn/jpkc/fjgc,自體活性物質(zhì)（autacoids）又稱局部激素，多數(shù)是機(jī)體受到傷害性刺激后產(chǎn)生，以旁分泌方式到達(dá)鄰近部位發(fā)揮作用；半衰期短暫。,包括組胺（histamine，H）、前列腺素（prostaglandin, PG）、白三烯（leukotriene）、5-羥色胺（5-H

2、TA）和血管活性肽類（vasoactive peptide）如P物質(zhì)（substance P）、激肽類（kinins）、血管緊張素（angiotensin）、利尿鈉肽（natriuretic peptide）、血管活性腸肽（vasoactive intestinal polypeptide, VIP）、降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin-gene-related pepti

3、de, CGRP）、神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y）和內(nèi)皮素（endothelin，ET）以及一氧化氮（nitric oxide，NO）和腺苷（adenosine,A）等。,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,http://biotech.ecust.edu.cn/jpkc/fjgc,第一節(jié) 膜磷脂代謝產(chǎn)物類藥物及拮抗藥第二節(jié) 5-羥色胺類藥物及拮抗藥第三

4、節(jié) 組胺抗組胺藥第四節(jié) 多肽類第五節(jié) 一氧化氮及其供體與抑制藥第六節(jié) 腺苷與藥理性預(yù)適應(yīng),分類,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,組胺和抗組胺藥,,Histamine & Antihistamines,http://biotech.ecust.edu.cn/jpkc/fjgc,,,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,一

5、、組胺（Histamine，H）,合成：組氨酸 脫羧酶 組胺[2-（4-咪唑）乙基胺],貯存：（組胺+肝素/硫酸軟骨素糖蛋白）無活性的復(fù)合物于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的顆粒中。分布廣泛：肺、皮膚粘膜、支氣管粘膜、胃粘膜、胃壁細(xì)胞釋放：凍傷、燙傷、毒蟲咬傷等理化刺激,,http://biotech.ecust.edu.cn/jpkc/fjgc,二、組胺受體分布及效應(yīng),http://biotech.ecust.edu.cn/jpkc/f

6、jgc,H1-R（+）→（+）G-蛋白→ PLC →IP3+DAG →Ca2+↑ → （+）PKC → SM收縮 EDRF+PGI2 →擴(kuò)血管， Cap通透性↑ H2-R（+） → cAMP → H+泵→ H+↑H3-R（+） →（-）H合成釋放 （-）NA、Ach、N肽,組胺,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,調(diào)節(jié)CN

7、S、胃腸道、呼吸道、血管和心臟等活動(dòng),,,機(jī)制,http://biotech.ecust.edu.cn/jpkc/fjgc,基本作用,心血管系統(tǒng)非血管平滑肌胃腺神經(jīng)末稍,組胺,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,http://biotech.ecust.edu.cn/jpkc/fjgc,心血管系統(tǒng)——心臟興奮，血管抑制,組胺,直接擴(kuò)張血管：,H1-R（+）快速而短暫的擴(kuò)血管效應(yīng)H2-

8、R（+）緩慢而持久的擴(kuò)血管效應(yīng),,,血壓↓心率加快潮紅、發(fā)熱、頭痛,,診斷,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,http://biotech.ecust.edu.cn/jpkc/fjgc,非血管平滑肌——收縮,支氣管SM，胃腸道SM收縮子宮 —因種屬而異,,組胺,胃腺——H2-R（+）直接作用于胃壁細(xì)胞上H2-R→H+ 、酶↑ 用于胃分泌機(jī)能的檢查：注射給藥可診斷真性胃酸缺乏癥。

9、神經(jīng)末梢——H1-R，刺激，癢、痛,中樞——興奮作用,禁忌癥,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,http://biotech.ecust.edu.cn/jpkc/fjgc,,鼻,支氣管粘液分泌增加:呼吸系統(tǒng)癥狀,支氣管平滑肌收縮: 哮喘, 肺容量降低,胃腸平滑肌收縮: 腸痙攣, 腹瀉,感覺神經(jīng)末端: 癢, 疼痛,,血管擴(kuò)張:降壓,皮膚:三聯(lián)反應(yīng),胃酸分泌增加,心房,房室結(jié): 收縮加強(qiáng),

10、 傳導(dǎo)減慢,心室,竇房結(jié): 收縮加強(qiáng), 心率加快,H1,H2,H1 & H2,效應(yīng),中樞：興奮,組胺,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,http://biotech.ecust.edu.cn/jpkc/fjgc,分類,多含有與組胺相似的乙基胺側(cè)鏈第一代：鎮(zhèn)靜性抗組胺藥1937年~ 80年代——苯海拉明、異丙嗪、 茶苯海明（暈海寧）、氯苯那敏（撲爾敏） 特點(diǎn)：受

11、體特異性差，中樞神經(jīng)活性較強(qiáng)第二代：非鎮(zhèn)靜抗組胺藥（NSA） 80年代以后——阿斯咪唑（息斯敏）、特非那定、氯雷他定、西替利嗪等 特點(diǎn)：H1受體選擇性高，無鎮(zhèn)靜作用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)較少；可導(dǎo)致各種心律失常，致死性心律失常。第三代：非索非那定、左旋西替利嗪 特點(diǎn)：無鎮(zhèn)靜、嗜睡等副作用；心臟毒性小,三、H1受體阻斷藥,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,http://

12、biotech.ecust.edu.cn/jpkc/fjgc,多數(shù)H1-R阻斷藥口服吸收良好，藥物在肝內(nèi)代謝后，經(jīng)尿排出。肝病可使藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)。,體內(nèi)過程,H1-R阻斷藥,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,http://biotech.ecust.edu.cn/jpkc/fjgc,,,,,,,,,,藥理作用,1.競(jìng)爭(zhēng)性對(duì)抗外周組胺H1-R效應(yīng)：,Huang HL/Department

13、of Pharmacology, USC,H1-R阻斷藥,可使胚鼠接受百倍致死量的組胺而不死亡,http://biotech.ecust.edu.cn/jpkc/fjgc,——藥理作用2.中樞作用：鎮(zhèn)靜、嗜睡 作用強(qiáng)度因個(gè)體敏感性和藥物品種而異，以苯海拉明、異丙嗪作用最強(qiáng)，第二代H1-R阻斷藥阿司咪唑因不易通過血腦屏障幾乎無中樞抑制作用。3.其他作用: 多數(shù)H1-R阻斷藥有抗Ach、局部麻醉和奎

14、尼丁樣作用。,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,H1-R阻斷藥,http://biotech.ecust.edu.cn/jpkc/fjgc,臨床應(yīng)用,皮膚黏膜的變態(tài)反應(yīng)性疾?。簩?duì)H釋放所引起的花粉癥和過敏性鼻炎等皮膚粘膜變態(tài)反應(yīng)效果良好。對(duì)昆蟲咬傷引起的皮膚瘙癢和水腫也有良效。對(duì)藥疹和接觸性皮炎有止癢效果。能對(duì)抗豚鼠由H引起的支氣管痙攣。對(duì)支氣管哮喘患者幾乎無效，對(duì)血管神經(jīng)性水腫、過敏性休

15、克也無效。暈動(dòng)癥和（妊娠、放射?。﹪I吐：茶苯海明、苯海拉明、異丙嗪。鎮(zhèn)靜、催眠：異丙嗪（冬眠合劑Ⅰ號(hào)） 、苯海拉明,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,H1-R阻斷藥,http://biotech.ecust.edu.cn/jpkc/fjgc,不良反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)：鎮(zhèn)靜、嗜睡、頭暈、乏力，服藥期間應(yīng)避免駕駛車、船和高空作業(yè)。 少數(shù)有煩躁、失眠。消化道反應(yīng)及頭痛、視物模糊、口干、便

16、秘、尿潴留等。阿司咪唑、特非那定大劑量或長(zhǎng)期應(yīng)用，可能發(fā)生QT間期延長(zhǎng)，產(chǎn)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速(致命性心血管不良反應(yīng))。,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,H1-R阻斷藥,http://biotech.ecust.edu.cn/jpkc/fjgc,常用H1受體阻斷藥比較表,,,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,http://biotec

17、h.ecust.edu.cn/jpkc/fjgc,四、H2受體阻斷藥,CH3以含有甲硫乙胍（-NHCNH）的側(cè)鏈代替乙基胺鏈 N-C=N西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、法莫替丁(famotidine)、尼扎替丁(nizatidine) 。,,,,,Huang HL/Department of Pharmacology, USC

18、,http://biotech.ecust.edu.cn/jpkc/fjgc,,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,機(jī)理,H2-R阻斷藥,,http://biotech.ecust.edu.cn/jpkc/fjgc,藥理作用——競(jìng)爭(zhēng)性拮抗H2-R,抑制組胺引起的胃酸分泌： 胃蛋白酶分泌、胃液量及[H+]下降 對(duì)五肽胃泌素，M-R激動(dòng)劑所引起的胃酸分泌也有抑制作用 明顯抑制基礎(chǔ)胃酸

19、、食物和其他因素引起的夜間胃酸分泌 抑制胃酸分泌作用：雷尼替丁為西咪替丁的10倍，法莫替丁為西味替丁的30倍，尼扎替丁與雷尼替丁相等。 抗組胺引起的擴(kuò)血管效應(yīng),Huang HL/Department of Pharmacology, USC,H2-R阻斷藥,http://biotech.ecust.edu.cn/jpkc/fjgc,——藥理作用,乙溴替丁為新一代H2-R阻斷藥，抑制胃酸分泌作用為西咪替丁10倍，能使表皮生長(zhǎng)

20、因子(EGF)、血小板衍化生長(zhǎng)因子(PDGF)表達(dá)增加，刺激上皮細(xì)胞增生，促進(jìn)潰瘍愈合，增加和改善胃粘液分泌及質(zhì)量，與抗幽門螺桿菌藥有協(xié)同作用。,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,H2-R阻斷藥,http://biotech.ecust.edu.cn/jpkc/fjgc,臨床應(yīng)用,胃、十二指腸潰瘍：應(yīng)用4-8周，愈合率較高，延長(zhǎng)用藥可減少?gòu)?fù)發(fā)。 急性胃炎引起的出血Zollinger-E

21、llison綜合征胃腸吻合口潰瘍反流性食道炎,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,H2-R阻斷藥,http://biotech.ecust.edu.cn/jpkc/fjgc,不良反應(yīng),少。偶見消化道反應(yīng)，頭痛、頭昏、皮疹等；長(zhǎng)期服用，可抑制二氫睪丸素與受體結(jié)合，男性青年可引起性功能障礙、乳房發(fā)育。藥物相互作用 西咪替丁為肝藥酶抑制藥，抑制華法林、苯妥因鈉、茶堿、苯巴比妥等代謝

22、。,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,H2-R阻斷藥,http://biotech.ecust.edu.cn/jpkc/fjgc,H3受體阻斷藥,硫丙咪胺（Thioperamide）——第一個(gè)特異性H3受體阻斷藥VUF9153VUF8414 —— 均為工具藥,Huang HL/Department of Pharmacology, USC,復(fù)習(xí)