雷帕霉素臨床

1、雷帕霉素（Rapamycin)簡(jiǎn)介及國(guó)產(chǎn)雷帕霉素II期臨床研究,張玉海,雷帕霉素簡(jiǎn)介,,雷帕霉素的發(fā)現(xiàn),雷帕霉素（RPM）在1975年作為抗真菌抗生素由Vezina C 等首先報(bào)道，是從加拿大Rapa Nui島上土樣中分離出的一株吸水鏈霉菌(Streptomycin hygroscopicus ) 產(chǎn)生的31元環(huán)的大環(huán)內(nèi)脂類抗生素，具有極強(qiáng)的抗真菌活性，隨后又報(bào)道RPM具有抗腫瘤活性。10年后發(fā)現(xiàn)了FK-506的免疫抑制特性。由于RP

2、M與FK-506結(jié)構(gòu)相似，同屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，才發(fā)現(xiàn)其免疫抑制特性。,雷帕霉素的免疫活性,RPM對(duì)大鼠的免疫應(yīng)答有很強(qiáng)的抑制作用，以后各國(guó)學(xué)者對(duì)RPM的免疫抑制活性、毒理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、作用機(jī)制和臨床等進(jìn)行了更加廣泛的研究，直到1999年9月由美國(guó)AHP公司研制的Sirolimus作為人類器官移植的免疫抑制劑被FDA批準(zhǔn)正式上市。,雷帕霉素的免疫活性,兩種藥物結(jié)構(gòu)相似，在發(fā)揮免疫作用前，都必須在細(xì)胞內(nèi)與FK結(jié)合蛋白（FKBP-12）

3、形成免疫抑制復(fù)合物。其結(jié)合部位相同。,雷帕霉素的作用方式,FK-506—FKBP12復(fù)合物依鈣離子依賴性的方式與神經(jīng)蛋白結(jié)合，抑制其磷酸酯酶的活性，影響淋巴因子合成。RPM—FKBP12復(fù)合物干擾鈣離子依賴性通道，抑制淋巴因子調(diào)節(jié)細(xì)胞的激活；RPM對(duì)CD28信號(hào)傳導(dǎo)通路的抑制作用是獨(dú)特的。,雷帕霉素的作用方式,CSA、FK-506抑制活化早期的淋巴細(xì)胞G0~G1期的轉(zhuǎn)化。RPM抑制細(xì)胞增殖期T淋巴細(xì)胞G1~S期的轉(zhuǎn)化。,雷帕霉素的作

4、用方式,CSA對(duì)抑制LPS誘導(dǎo)的B細(xì)胞增殖作用很小 RPM具有抑制LPS誘導(dǎo)的B細(xì)胞增殖作用 因此，RPM+CSA聯(lián)合應(yīng)用可在不同細(xì)胞周期，不同信息傳導(dǎo)通路上阻斷淋巴細(xì)胞的活化和增殖，以增強(qiáng)免疫抑制作用,RPM的特點(diǎn),抗單獨(dú)用作基礎(chǔ)免疫抑制劑無腎毒性。真菌作用；預(yù)防慢性排斥反應(yīng)的作用，在于其抑制血管平滑肌的增生和移行，減輕慢性排斥反應(yīng)。,RPM的特點(diǎn),具有抗腫瘤活性作用；常規(guī)應(yīng)用免疫抑制劑的器官移植患者，

5、癌癥發(fā)生危險(xiǎn)比普通人群高。術(shù)后20年癌癥發(fā)生率約為35%~40%。開始尋找有抗癌作用的免疫抑制藥十分必要。RPM通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子刺激的反應(yīng)，減少其生成，抑制腫瘤血管生成。實(shí)驗(yàn)證明：RPM可以抑制小鼠肝轉(zhuǎn)移瘤生長(zhǎng)； RPM可以抑制小鼠腫瘤生長(zhǎng)； 術(shù)后癌癥發(fā)生率低于應(yīng)用CSA的患者,國(guó)產(chǎn)雷帕霉素II期臨床研究,,,研制單

6、位：華北制藥集團(tuán)參加臨床研究單位：首都醫(yī)科大學(xué)附屬友誼醫(yī)院泌尿科解放軍總醫(yī)院泌尿外科西安交通大學(xué)第一醫(yī)院腎移植科華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院同濟(jì)醫(yī)院第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院泌尿外科,材料和方法,研究設(shè)計(jì) ：總體研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)開放、與硫唑嘌呤平行對(duì)照的多中心臨床研究。研究對(duì)象：凡ABO血型相配的首次腎移植成年患者，性別和原發(fā)病不限，年齡18—60歲，已簽署知情同意書并依從性好的自愿受試者。,治療方案,實(shí)驗(yàn)組：RPM+CSA+PRE

7、D每天推薦的維持劑量為1~2mg，首次應(yīng)給予維持劑量三倍的負(fù)荷量，調(diào)整劑量并維持RPM全血谷濃度在5-15ng/ml。對(duì)照組：AZA+CSA+PRED硫唑嘌呤劑量為 1-2mg/kg/日，一次服用。實(shí)驗(yàn)期間劑量最低不得低于50mg/日。,結(jié) 果,,入選病例人口學(xué)和基線統(tǒng)計(jì)資料 （1）,符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者172例，按隨機(jī)號(hào)納入RPM 和AZA組各86例。資料表明，接受腎移植患者移植前原發(fā)疾病均以慢性腎小球腎炎為主，其年齡、性別、

8、身高和體重?zé)o顯著性差異。供者年齡、性別、供腎的熱缺血時(shí)間和冷缺血時(shí)間及術(shù)前PRA檢測(cè)也均無顯著性差異。術(shù)前HLA檢測(cè)RPM組平均錯(cuò)配數(shù)多于AZA組（p=0.025），DR位點(diǎn)錯(cuò)配數(shù)無顯著性差異(p=0.268)。,入選病例人口學(xué)和基線統(tǒng)計(jì)資料（2）,兩組術(shù)后1-24周平均CsA全血谷濃度分別為267.70±91.00和261.66±76.15ng/ml（P>0.05），無顯著性差異。兩組術(shù)后皮質(zhì)激素用量也

9、均無顯著性差異。第一周平均劑量分別為30.6土7.7和30.5土7.0ng/日（P=0.958）第12周平均劑量分別為14.3土6.0和14.4土4.9ng/日（P=0.932）第24周平均劑量分別為12.1土4.1和12.6土4.0ng/日（P=0.417）,療效及安全性評(píng)價(jià)（1）,急性排斥反應(yīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果表明，兩組腎移植患者術(shù)后抗急性排斥反應(yīng)具有顯著性差異，RPM組明顯優(yōu)于AZA組。,療效及安全性評(píng)價(jià)（2）,

10、腎功能 恢復(fù)情況*p?0.001,療效及安全性評(píng)價(jià)（3）,移植物和患者存活率 術(shù)后6個(gè)月，兩組患者的移植物存活率和患者存活率均無顯著性差異,療效及安全性評(píng)價(jià)（4）,血壓：腎移植術(shù)后兩組患者血壓略有下降且一直維持在平穩(wěn)水平，兩組術(shù)后1-24周血壓值比較均無顯著差異，24周時(shí)兩組患者血壓平均值分別為134.53/83.47±17.31/9.97和134.04/84.44±16.6

11、9/9.99 mmHg（p=0.854）。,療效及安全性評(píng)價(jià)（5）,實(shí)驗(yàn)室檢查（1）血常規(guī)及尿常規(guī)檢查，兩組患者的血紅蛋白、白細(xì)胞、血小板、尿量和尿蛋白沒有顯著性異。肝功能檢查發(fā)現(xiàn)，RPM組和AZA組的轉(zhuǎn)氨酶均比術(shù)前略有增加，但其均值都仍在正常值范圍之內(nèi)。堿性磷酸酶和血糖均在正常范圍，兩組并無顯著性差異。,療效及安全性評(píng)價(jià)（5）,實(shí)驗(yàn)室檢查（2）膽固醇和甘油三酯在術(shù)后3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)與術(shù)前相比，均有顯著性增高，且RPM組較AZA

12、組使患者血中的膽固醇和甘油三酯升高的更加明顯（P<0.05）。AZA組的尿酸和膽紅素均值在六個(gè)月均明顯增高，且與RPM組相比統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異（P<0.05）,不良事件（1）,臨床不良事件在0-6個(gè)月臨床研究中，兩組所有臨床不良事件的發(fā)生率無顯著性差異 兩組中較為主要的臨床不良事件為高血壓、痤瘡、多毛癥、震顫等。,不良事件（2）,實(shí)驗(yàn)室不良事件兩組總的實(shí)驗(yàn)室不良事件發(fā)生率無明顯差異，不良事件發(fā)生率分別為77.9%（

13、67例148例次）和79.1%（68例172例次），p=0.853。 AZA組主要實(shí)驗(yàn)室不良事件除了肝功能異常和高脂血癥外還有WBC減少（18.6%）、膽紅素血癥（18.6%）和高尿酸血癥(19.8%)，此三項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室不良事件的發(fā)生率顯著高于RPM組，p值分別為0.01、0.001和0.001。,不良事件（3）,感染和惡性腫瘤發(fā)生情況兩組感染發(fā)生率統(tǒng)計(jì)學(xué)上無顯著性差異（p=0.203）。兩組中均未發(fā)現(xiàn)腫瘤患者。,退組及死亡原因,RP

14、M組各種原因退組12例AZA組各種原因退組4例 在3例死亡病例中RPM組1例死于移植腎破裂AZA組2例分別因腦出血和雙側(cè)肺感染、休克而死亡3例死亡均與研究藥物無關(guān),結(jié) 論（1）,RPM是一種強(qiáng)有效的新型免疫抑制劑，2mg/d為安全的維持劑量。在小于2mg/d的情況下同樣可取得較好的免疫抑制效果。經(jīng)6個(gè)月的臨床試驗(yàn)，患者和移植物存活情況良好。RPM和CSA、Pred聯(lián)合應(yīng)用于同種異體腎移植較CSA+AZA+ Pred相比，

15、可以更有效地預(yù)防術(shù)后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，兩組預(yù)防術(shù)后急性排斥反應(yīng)發(fā)生率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異。RPM與CSA、 Pred聯(lián)合應(yīng)用于同種異體腎移植較CSA+AZA+ Pred相比，更有利于術(shù)后移植腎功能的恢復(fù)。,結(jié) 論（2）,RPM+CSA+Pred聯(lián)合應(yīng)用24周，血紅蛋白、白細(xì)胞、血小板、尿量、尿蛋白、血糖、轉(zhuǎn)胺酶等方面均處于正常范圍。RPM+CSA+Pred聯(lián)合應(yīng)用24周，對(duì)血中膽固醇和甘油三酯的濃度增高有一定影響，必要時(shí)適當(dāng)減