新藥研究開發(fā)—新藥研究過程

1、New Drug Research and Development,1、藥品(pharmaceutical product):指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能，并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的物質(zhì)。2、新藥(New drug):指(我國)未生產(chǎn)過的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥或制成新的復(fù)方制劑，亦按新藥管理。3、新藥分類： 中藥 chinese herbal medicine orTCM

2、 化學(xué)藥品 chemical pharmacon 生物制品 biotech products.,新藥研究開發(fā)的基本概念,New Drug Research and Development,中藥新藥的分類第一類：1、中藥材的人工制成品：根據(jù)該藥材的特性和主要組分用人工方法制成的產(chǎn)品。人工牛黃、麝香

3、 2、新發(fā)現(xiàn)的中藥材及其制劑：指無國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的中藥材。含新的菌類藥材。 3、中藥材中提取的有效成分及其制劑：指提取的單一化學(xué)成分（純度在90%以上） ，須按中醫(yī)理論知道臨床用藥。 4、復(fù)方中提取的有效成分。,新藥研究開發(fā)—新藥分類,第二類： 1、中藥注射劑：其組分可以是有效成分、單 方或復(fù)方。

4、 2、中藥材新的藥用部位及其制劑：藥用部位 指歷代本草有記載。 3、中藥材、天然藥物中提取的有效部位及其 制劑。有效部位指提取的非單一化學(xué)成 分?？傸S酮、總生物堿。 4、中藥材以人工方法在動(dòng)物體內(nèi)的制取物及

5、 其制劑。如培植牛黃，引流熊膽。 5、復(fù)方中提取的有效位群。,第三類：1、新的中藥復(fù)方制劑：法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的制 劑。其處方中的組分均應(yīng)符合法定標(biāo)準(zhǔn)。 2、以中藥療效為主的中藥和化學(xué)藥品的復(fù)方 制劑。 3、從國外

6、引種或引進(jìn)養(yǎng)殖的習(xí)用進(jìn)口藥材及 其制 劑。第四類：1、改變劑型或改變給藥途徑的制劑。 2、國內(nèi)異地引種或野生變家養(yǎng)的動(dòng)植物藥材。第五類：增加新主治病癥的藥品。,New Drug Research and Development,生 物 制品第一類：國內(nèi)外尚未批準(zhǔn)上市的生物制品。第二類：國外已批準(zhǔn)上市，尚未列入藥典或規(guī)程，我國也未進(jìn)口的生物制品。第三類：

7、1、療效以生物制品為主的新復(fù)方制劑。 2、工藝重大改革后的生物制品。第四類；1、國外藥典或規(guī)程已收載的生物制品。 2、已在我國批準(zhǔn)進(jìn)口注冊(cè)的生物制品。第五類：增加適應(yīng)癥的生物制品。,新藥研究開發(fā)—新藥分類,New Drug Research and Development,一、臨床前研究與IND任務(wù)：系統(tǒng)評(píng)價(jià)新的侯選藥物，確定是否進(jìn)入臨床試驗(yàn)。這一階段國外統(tǒng)稱為Inv

8、estigational new drug,IND.這一階段的研究工作按GLP標(biāo)準(zhǔn)主要在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)進(jìn)行。 1、藥學(xué)研究：化學(xué)原料藥要確證藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)；多組分藥物，確定其主要藥效成分的結(jié)構(gòu)。在此基礎(chǔ)上研究：制備工藝、制劑處方、藥物理化常數(shù)、純度檢查、含量測(cè)定、質(zhì)量穩(wěn)定性研究。,新藥研究開發(fā)—研究過程,New Drug Research and Development,,新藥研究開發(fā)—新藥研究過程,2、臨床前藥理學(xué)與毒理學(xué)評(píng)價(jià)

9、任務(wù)：藥物的主要藥效學(xué)、一般藥理學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究，以闡明藥物作用的靶器官、主要藥物作用特征、對(duì)機(jī)體重要系統(tǒng)（神經(jīng)、心血管、呼吸系統(tǒng)）的影響，并研究機(jī)體對(duì)受試藥物的處置規(guī)律。 新藥毒理學(xué)研究包括全身性用藥的毒性試驗(yàn)、局部用藥的毒性試驗(yàn)、特殊毒性試驗(yàn)和藥物依賴性試驗(yàn)等。 目的：是保證臨床用藥的安全有效。,一般毒性試驗(yàn) (1) 急性毒性試驗(yàn) ：動(dòng)物一次經(jīng)口接受單劑量或24h內(nèi)接受多次劑量受試物，動(dòng)物在短期

10、內(nèi)出現(xiàn)毒性反應(yīng)的試驗(yàn)。LD50 (2) 重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)（長期毒性試驗(yàn)）： 血液學(xué)、生化學(xué)、組織學(xué)，解剖、 電子顯微鏡等。特殊毒性試驗(yàn) (1) 遺傳毒性試驗(yàn)：機(jī)體遺傳物質(zhì)在受到外源性化學(xué)物質(zhì)或其它環(huán)境因素作用時(shí)，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的遺傳毒性作用。 (2) 生殖毒性試驗(yàn)：揭示一種或多種物質(zhì)對(duì)哺乳動(dòng)物生殖的影響。交配前--①--懷孕-②---著床--③--硬腭閉合--4-- 懷孕末期--5--出生----斷奶-6--性

11、成熟。 (3)致癌毒性試驗(yàn)藥物依賴性試驗(yàn) addiction:tolerance and dependence毒物代謝動(dòng)力學(xué)試驗(yàn),New Drug Research and Development,新藥研究開發(fā)—新藥研究過程,New Drug Research and Development,,新藥研究開發(fā)—新藥研究過程,二、新藥藥理研究的基本內(nèi)容與要求 1、藥效學(xué)研究意義 基本要求：安全，有效、可控和穩(wěn)定，其中有

12、效性或療效確切 是新藥治病救人的首要條件。 新藥有效性評(píng)價(jià)方法：實(shí)驗(yàn)部分（藥效學(xué)試驗(yàn)）和臨床部分 重要性和局限性： A. 發(fā)現(xiàn)研制新藥及對(duì)藥物進(jìn)行再評(píng)價(jià)； B. 為新藥的臨床研究奠定基礎(chǔ)； C. 補(bǔ)充臨床研究的不足；

13、 D. 揭示藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)，開展作用機(jī)制及配伍規(guī) 律研究； E. 藥效學(xué)研究的局限性,2、藥效學(xué)研究的基本內(nèi)容 （1）試驗(yàn)設(shè)計(jì)：根據(jù)與原則、設(shè)計(jì)方案 （2）試驗(yàn)方法：體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn) （3）藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物模型 （4）藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)的指標(biāo)：特異性、敏感性、重顯性、客 觀性、指 標(biāo)的量化（定性，半定量，定量）

14、 （5）藥效學(xué)研究的動(dòng)物選擇：種類、品系、動(dòng)物等級(jí)和 健康、實(shí)驗(yàn)設(shè)施、年齡、性別 （6）對(duì)受試藥物的要求 處方固定、制備工藝 、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基本穩(wěn)定、給藥途徑,（7）藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)的 劑量：臨床等效劑量、劑量的設(shè)置（8）給藥途徑和方法 給藥容量、不同劑量的體現(xiàn)、給藥方式（9）藥效學(xué)研究的對(duì)照 A. 正常（空白）對(duì)照、

15、 B. 模型對(duì)照、 C. 標(biāo)準(zhǔn)陽性藥物對(duì)照、 D. 治療措施對(duì)照。,New Drug Research and Development,,新藥研究開發(fā)—新藥研究過程,3、一般藥理學(xué)研究：指對(duì)新藥主要藥效作用以外廣泛藥 理作用的研究。 A、精神神經(jīng)系統(tǒng)：觀察給藥后動(dòng)物的外表、毛發(fā)、姿

16、 勢(shì)、步態(tài)等行為活動(dòng)。有無麻醉、催 眠、鎮(zhèn)靜、體位變化等。 B、心血管系統(tǒng)：給藥后動(dòng)物心率、心律、血壓、心電圖 等有無變化。 C、呼吸系統(tǒng)：給藥后呼吸頻率、幅度和節(jié)律變化。 D、其他：消化、泌尿、血液、免疫等。4、復(fù)方藥理學(xué)研究：通過實(shí)驗(yàn)確定復(fù)方組成的依據(jù)及其

17、 合理性，明確復(fù)方組成藥物在藥效作 用上的相互關(guān)系。,New Drug Research and Development,,新藥研究開發(fā)—新藥研究過程,5、藥代動(dòng)力學(xué)研究 （吸收、分布及排泄動(dòng)力學(xué)）（1）采用臨床應(yīng)用的給藥途徑，在治療劑量范圍內(nèi)用三種劑量做藥物濃度-時(shí)間曲線。明確是否有線性關(guān)系。（2）提供初步數(shù)學(xué)模型及吸收速率常數(shù)、消除速率常數(shù)、Cmax、Tmax、清除率

18、、t 1/2 等參數(shù)。（3）測(cè)定血漿蛋白結(jié)合率；,（4）分布試驗(yàn)至少測(cè)定心、肝、脾、肺、腎、腦、 胃腸道、生殖腺、體脂、骨骼肌等組織中的 分布。（5）排泄試驗(yàn)至少做尿、糞、膽汁中的排泄量。（6）應(yīng)寫明化合物純度。應(yīng)用放射性標(biāo)記者，要寫 明標(biāo)記部位。應(yīng)結(jié)合層析等方法證明所測(cè)定的 化合物是原型藥物或代謝產(chǎn)物。,三、臨床研究與NDA 主要任務(wù)：

19、 A、按照GCP的要求和規(guī)定是在人體上確證新藥的療效和毒性。 B、臨床研究是評(píng)價(jià)侯選藥物能否成為一個(gè)新藥的最終的標(biāo)準(zhǔn)，這一階段稱為 New drug application, NDA. 新藥臨床試驗(yàn)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。,New Drug Research and Development,,新藥研究開發(fā)—新藥研究過程,1、Ⅰ期（phase Ⅰ）:初步臨床藥理學(xué)

20、及人體安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics）,為制定給藥方案提供依據(jù)。2、Ⅱ期（phase Ⅱ ）：是隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。對(duì)新藥有效性及安全性作出初步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量。 3、Ⅲ期（phase Ⅲ ）：是擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。應(yīng)遵循隨機(jī)對(duì)照原則，進(jìn)一步評(píng)價(jià)有效性、安全性。 4、Ⅳ期（phase Ⅳ ）：是新藥上市后監(jiān)測(cè)。注意罕見不良反應(yīng)。,New Drug Research

21、 and Development,,新藥研究開發(fā)—新藥研究過程,四、臨床研究的基本條件 1、選擇合格的臨床試驗(yàn)單位和研究人員； 2、建立各單位的倫理委員會(huì)(ethics committee); 3、試驗(yàn)前獲得病人的知情同意書(informed consent); 4、制定符合GCP要求的臨床試驗(yàn)方案(protocol)； 5、建立標(biāo)準(zhǔn)化的Standard operating procedure,SOP; 6、進(jìn)行正確的數(shù)據(jù)處

22、理與統(tǒng)計(jì)分析 7、建立臨床試驗(yàn)質(zhì)控監(jiān)督體系。,New Drug Research and Development,,新藥研究開發(fā)—新藥研究過程,五、新藥的申報(bào)與審批 1、新藥的申報(bào)：完成 Ⅲ期臨床試驗(yàn)后經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，即發(fā)給“新藥證書”；持有“藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證”，并符合GMP要求的企業(yè)或車間可同時(shí)發(fā)給批準(zhǔn)文號(hào)，取得批準(zhǔn)文號(hào)的單位方可生產(chǎn)新藥。 2、加快程序?qū)徳u(píng)：一類新藥。 3、新藥生產(chǎn)：第一類化

23、學(xué)藥品及第一、二類中藥批準(zhǔn)后一律為試生產(chǎn)，試生產(chǎn)期為2年。其他各類新藥一般批準(zhǔn)為正式生產(chǎn)。 4、新藥的補(bǔ)充申請(qǐng)：增加規(guī)格、改進(jìn)生產(chǎn)工藝、改變包裝等。 5、新藥保護(hù)：一類新藥12年，二、三類為8年，四、五類為6年。,New Drug Research and Development,新藥研究開發(fā)—新藥的發(fā)現(xiàn),New drug discovery(新藥的發(fā)現(xiàn))：是新藥研究與開發(fā)的基礎(chǔ)。發(fā)現(xiàn)一批生物活性強(qiáng)的先導(dǎo)化合物（le

24、ading compound）,以及有效安全可控的侯選藥物（new drug candidate）是一個(gè)復(fù)雜的過程，是需要反復(fù)評(píng)估，反復(fù)比較并分階段實(shí)施的過程，以保證新藥研究與開發(fā)的科學(xué)性、可行性、經(jīng)濟(jì)性。Traditional drug screening :以特定的動(dòng)物，器官或細(xì)胞模型為靶，來檢測(cè)對(duì)某一特定的生理生化指標(biāo)的影響。局限性：A、周期長、費(fèi)用高無法大規(guī)?；?； B、動(dòng)物模型會(huì)有假陽性

25、結(jié)果； C、難以提供確切機(jī)理的信息。,New Drug Research and Development,HTS (High-throughput screening) :是一種藥物篩選新方法。采用分子、細(xì)胞水平的藥物篩選模型，可從大量的樣品中鑒別出對(duì)確定的分子靶點(diǎn)有相互作用的微量活性化合物。計(jì)算機(jī)控制，自動(dòng)化操作，可實(shí)現(xiàn)一藥多選，具有快速、微量、靈敏的特點(diǎn)。 HTS是新藥

26、發(fā)現(xiàn)的初始階段，其目標(biāo)是利用相關(guān)的生物分析找出有生物活性的化合物。觀察的是藥物與分子靶的相互作用，能夠直接認(rèn)識(shí)藥物的基本作用機(jī)制。目前所用的模型主要集中在受體、酶、離子通道以及各種細(xì)胞反應(yīng)方面。近年來也出現(xiàn)了基因水平的藥物篩選模型，使藥物篩選的范圍更加廣泛。,新藥研究開發(fā)—HTS,New Drug Research and Development,HTS篩選的基本步驟 第一步是選擇分子靶。選擇的依據(jù)是來源于國際上醫(yī)學(xué)生物學(xué)的新成

27、果。目前國際常用的分子靶有以下幾類：A、細(xì)胞膜受體；B、離子通道蛋白；C、酶蛋白；D、細(xì)胞核受體；E、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。 第二步是建立穩(wěn)定表達(dá)分子靶的生物體系。 靶是蛋白---克隆相對(duì)應(yīng)的蛋白，在大腸桿菌中表達(dá)和提純； 靶是細(xì)胞受體---克隆出的基因轉(zhuǎn)化到載體細(xì)胞中，建立穩(wěn)定的細(xì)胞株。,新藥研究開發(fā)—HTS,New Drug Research and Development,第三步建立簡便快速的大規(guī)模的生物檢測(cè)方法。

28、 根據(jù)靶的不同分為兩類：1、以蛋白為基礎(chǔ)； 2、以 細(xì)胞為基礎(chǔ) 酶蛋白---測(cè)定酶活性的變化； 細(xì)胞膜受體---測(cè)定配體-受體的結(jié)合； 細(xì)胞核受體---測(cè)定蛋白的表達(dá)。 在建立大規(guī)模生物檢測(cè)方法的同時(shí)，要用組合化合物的方法合成大量不同結(jié)構(gòu)的化合物庫相配套。,新藥研究開發(fā)—HTS,New Dr

29、ug Research and Development,HTS藥物篩選靶點(diǎn)與檢測(cè)方法1、分子靶點(diǎn)篩選模型---細(xì)胞信號(hào)通路篩選系統(tǒng) 外界信號(hào)從細(xì)胞表面?zhèn)鬟f到細(xì)胞內(nèi)，或者直接穿過細(xì)胞膜進(jìn)入到細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核，最終影響某些基因的轉(zhuǎn)錄。在這個(gè)傳遞過程中，在某些特殊的細(xì)胞或一些病理狀況下，可能是其中的一條或幾條通路起作用，藥物可以根據(jù)需要對(duì)這些通路進(jìn)行阻斷。 使用信號(hào)通路篩選系統(tǒng)，可直接對(duì)藥物作用的分子機(jī)制有所了解。

30、,新藥研究開發(fā)—HTS,,New Drug Research and Development,2、細(xì)胞膜表面受體篩選模型 （1）G蛋白耦聯(lián)受體：受體與GTP結(jié)合的調(diào)節(jié)蛋白的耦聯(lián)，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生cAMP，從而將外界信號(hào)跨膜傳遞到細(xì)胞內(nèi)。如趨化因子受體、β-受體阻斷劑等。 （2）催化受體：為單跨膜受體，分為胞外區(qū)，跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)。當(dāng)細(xì)胞因子與胞外區(qū)結(jié)合后，引起多個(gè)受體單體的聚合，每個(gè)聚合體的受體單體可以是同一類型，也可以

31、不同。如EPO、G-CSF、GH受體2個(gè)同樣的單體；IL-1，GM-CSF，IL-6受體是2個(gè)不同的單體；TNF-α是3個(gè)同樣的單體；IL-2是3個(gè)不同的受體。,新藥研究開發(fā)—HTS,New Drug Research and Development,（3）離子通道耦聯(lián)受體 ：細(xì)胞表面一些神經(jīng)遞質(zhì)的受體，自身是一些離子通道，或者與離子通道相耦聯(lián)。當(dāng)與配體結(jié)合時(shí)，受體構(gòu)象改變，通道開放，離子進(jìn)出細(xì)胞，引起電興奮。,新藥研究開發(fā)—HTS,N

32、ew Drug Research and Development,新藥研究開發(fā)—HTS,侯選藥物來源（1）New chemical entities,NEC（新穎化學(xué)實(shí)體）：指有專利保護(hù)的全新的化合物，可能在某種疾病的治療上有重大突破，特別是疑難雜癥。 一旦成功，效益巨大。但周期長，風(fēng)險(xiǎn)大，投資大。設(shè)計(jì)合成化合物、從天然物中提取全新的有效單體，既可作為先導(dǎo)化合物，也可作為侯選藥物。（2）Me-too類化合物：多指根據(jù)已知

33、的藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，而得到的結(jié)構(gòu)相似的衍生物或同系物。（3）天然來源的侯選藥物。（4）新劑型和新制劑：緩釋、控釋制劑，把療效好的化學(xué)藥品制成有特色的新制劑，是國際新藥研制非?；钴S的領(lǐng)域。,New Drug Research and Development,新藥研究開發(fā)—HTS,侯選藥物的生物評(píng)價(jià) 各種來源的樣品（質(zhì)量均一、穩(wěn)定的可控樣品），必須經(jīng)過篩選和生物評(píng)價(jià)，才能夠確定能否成為侯選藥物。根據(jù)不同的病癥和不同的發(fā)病機(jī)

34、制建立一整套系統(tǒng)(Biological evaluation system)，一般包括： 試管試驗(yàn)-----離體組織器官----整體動(dòng)物（小動(dòng)物—大動(dòng)物，正常動(dòng)物---病理狀態(tài)動(dòng)物）（1）動(dòng)物模型的選擇（2）與已知公認(rèn)的藥物比較：研制新的藥物必須與原有的臨床上使用的、公認(rèn)的、較好的藥物比較，綜合評(píng)價(jià)其作用強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間、毒副作用（安全性）。,New Drug Research and Development,新藥研究開發(fā)—H