內(nèi)科腫瘤科腫瘤標(biāo)志物的臨床解析

1、腫瘤標(biāo)志物的臨床解析,,惡性腫瘤,世界（WHO） 年新發(fā)惡性腫瘤患者 390萬 年死亡惡性腫瘤患者 430萬 每10個(gè)死亡者中就有1個(gè)死于惡性腫瘤 心、腦血管病 意外事故 惡性腫瘤,惡性腫瘤,國內(nèi) 城市年總死亡率 588/10萬/年 惡性腫瘤年死亡率 129/10萬/年 21.87% 農(nóng)村年總死亡率 646/10萬/年

2、 惡性腫瘤年死亡率110/10萬/年 17.25% 呼吸系統(tǒng)疾病 心、腦血管病 惡性腫瘤,腫瘤標(biāo)志物（tumor markers,TM),1978年NCI提出1979年確認(rèn)并開始使用TM是表示腫瘤存在并反映其一定的生物特性的生化物質(zhì)TM主要是指那些在血液、體液及組織中可檢測到的與腫瘤相關(guān)的物質(zhì)，這些物質(zhì)達(dá)到一定的水平時(shí)能揭示某些腫瘤的存在。TM的臨床意義： （1

3、）診斷 （2）復(fù)發(fā)（3）判斷療效（4）預(yù)后,常用腫瘤標(biāo)志物,甲胎蛋白（AFP）癌胚抗原（CEA）糖類抗原（CA50、CA125、CA15-3、CA199、CA242、CA72-4）ß2-微球蛋白（ ß2-MG）鐵蛋白（Ft）細(xì)胞角質(zhì)素片段抗原21-1（CYFRA21-1）神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）鱗狀上皮癌相關(guān)抗原（SCC-Ag）前列腺特異抗原（PSA）前列腺酸性磷酸酶（PAP）核基質(zhì),甲胎蛋

4、白（AFP）,AFP 1963年 腫瘤胎蛋白 卵黃囊和肝細(xì)胞合成 妊娠100天高峰 出生后下降 幾個(gè)月-1年內(nèi)降至正常水平參考值 400ng/ml 原發(fā)肝癌 近20% AFP正常 （2）病毒性肝炎、肝硬化絕大部分AFP<400ng/ml,甲胎蛋白（AFP）,（3）內(nèi)胚層癌、畸胎瘤、睪丸癌、卵巢癌、胃癌與其伴肝轉(zhuǎn)移者AFP可升高 （4）婦女妊娠3個(gè)月后，AFP開始

5、升高，7-8個(gè)月時(shí)達(dá)高峰，一般在400ng/ml以下，分娩后3周恢復(fù)正常 妊娠期AFP異常升高，胎兒神經(jīng)管缺損、畸形？,癌胚抗原（CEA）,CEA 1965年 結(jié)腸癌血清中發(fā)現(xiàn) 具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白 最初被認(rèn)為是結(jié)/直腸癌的特異性腫瘤標(biāo)志物 CEA在消化道外的腫瘤：肺癌、乳腺癌、甲狀腺癌、胰腺癌等也存在。參考值：<15ng/ml（RIA法）,癌胚抗原（CEA）,臨床意

6、義： （1）CEA升高主要見于結(jié)/直腸癌、胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮及子宮頸癌、泌尿系腫瘤等，其他惡性腫瘤也有不同程度的陽性率。 （2）肝硬化、肝炎、肺氣腫、腸道憩室、直腸息肉、結(jié)腸炎等良性病CEA可升高。 （3）癌癥越晚期，CEA越高，陽性率不高 （4）體積越大，CEA越高 （5）轉(zhuǎn)移者，CEA高,癌胚抗原（CEA）,（6）腺癌敏感，其次是鱗癌和低分化癌，分化程度越高陽性率越高（7）正常

7、人吸煙者CEA升高（8）癌癥病人的胸、腹水、消化液、分泌物中的CEA常升高,糖類抗原50（CA50）,1983年 廣譜腫瘤標(biāo)志物參考值 <20U/ml臨床意義：（1）肝、肺、胃、結(jié)/直腸、胰腺、膽囊、腎、子宮、卵巢、乳腺、膀胱、前列腺癌、淋巴、黑色素瘤等（2）肺炎、腎炎、胰腺炎、結(jié)腸炎等某些感染性疾病血清CA50升高（3）某些潰瘍性疾病、自身免疫性疾病也有CA50升高的現(xiàn)象。,糖類抗原125（CA125）,CA12

8、5 1983年 卵巢漿液性囊腺癌細(xì)胞免疫小鼠，+骨髓瘤雜交=單克隆抗體 OC125 OC125識別的抗原為CA125參考值 <35U/ml臨床意義：（1）卵巢癌血清CA125升高，陽性率61.4%； 治療有效CA125下降；復(fù)發(fā)CA125升高先于癥狀；CA125是判斷療效和復(fù)發(fā)的良好指標(biāo)。,糖類抗原125（CA125）,（2）其他非卵巢惡性腫瘤也有一定的陽性率。 宮頸癌、宮體癌、子宮內(nèi)膜癌

9、43% 胰腺癌50% 肺癌41% 胃癌47% 結(jié)/直腸癌34% 乳腺癌40%（3）其他非惡性腫瘤，也有不同程度的升高，但陽性率較低；如子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎、卵巢囊腫、胰腺炎、肝炎、肝硬化等（4）在許多良性和惡性胸、腹水中發(fā)現(xiàn)CA125升高（5）早期妊娠，也有CA125升高,糖類抗原15-3（CA15-3）,1980s，對乳腺癌的診斷和治療隨訪有一定價(jià)值，但在乳腺癌的早期敏感性較低是其不足參考值 <28U/

10、ml臨床意義：（1）乳腺癌患者CA15-3升高， 乳腺癌初期的敏感性 60% 乳腺癌晚期的敏感性 80%,糖類抗原15-3（CA15-3）,CA15-3對乳腺癌的療效觀察、預(yù)后判斷，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的診斷有重要價(jià)值（2）其他惡性腫瘤也有一定的陽性率如：肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、原發(fā)性肝癌等（3）肝臟、胃腸道、肺、乳腺、卵巢等非惡性腫瘤性疾病，陽性率一般<10%,糖類抗原

11、19-9（CA19-9）,1979年 胚胎期間的胎兒的胰腺、膽囊、肝臟、腸等組織也存在這種抗原，但正常人組織中含量甚微。檢測患者血清CA19-9可作為胰腺癌、膽囊癌等惡性腫瘤的輔助診斷指標(biāo)，對監(jiān)測病情變化和復(fù)發(fā)有很大意義。參考值 <37U/ml,糖類抗原19-9（CA19-9）,臨床意義：（1）胰腺癌、膽囊癌、膽管壺腹癌，CA19-9明顯升高，尤其胰腺癌晚期的陽性率可達(dá)75%，是重要的輔助診斷指標(biāo)，但早期診斷價(jià)值不大。

12、（2）胃癌的陽性率 50% 結(jié)/直腸癌的陽性率60% 肝癌的陽性率65%,糖類抗原19-9（CA19-9）,（3）其他惡性腫瘤也有一定的陽性率如：乳腺癌、卵巢癌、肺癌等（4）某些消化道炎癥CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、膽囊炎、膽汁淤積性膽管炎、肝炎、肝硬化等（5）CA19-9的檢測對上述腫瘤的療效觀察、預(yù)后判斷、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的診斷均有重要意義。,糖類抗原242（CA242）

13、,血清中的CA242在非鱗狀組織中比鱗癌水平高在小細(xì)胞肺癌中的分布與疾病狀態(tài)相關(guān)，與療效有關(guān)對腺癌的檢出率CA242高于CEA，兩者聯(lián)合檢測會提高腫瘤檢測的敏感性參考值： <12U/ml,糖類抗原242（CA242）,臨床意義：（1）胰腺癌、膽管癌CA242的陽性率高達(dá)88%-100%（2）肺腺癌陽性率76% 直腸腺癌陽性率79% 食管和乳腺癌陽性率為62% 小

14、細(xì)胞肺癌的陽性率為50% 肺鱗癌的陽性率為9%（3）假陽性率較低，只有5%,糖類抗原72-4（CA72-4）,CA72-4 1981年參考值：<6U/ml臨床意義：（1）胃癌的陽性率65-70%，有轉(zhuǎn)移者更高（2）結(jié)/直腸癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌也有一定的陽性率（3）CA72-4還可作為治療后隨訪的指標(biāo)以及復(fù)發(fā)和預(yù)后的判斷,ß2-微球蛋白（ ß2-MG）,&

15、#223;2-MG 1968年 在腎小管病變患者尿中分離而獲得的。 ß2-MG是構(gòu)成細(xì)胞膜上組織相容性抗原（HLA）的一部分，在正常細(xì)胞新陳代謝中與HLA分離后釋放入血。ß2-MG起源于人體間質(zhì)、上皮細(xì)胞和造血系統(tǒng)的正常細(xì)胞以及惡性腫瘤細(xì)胞參考值： <2.5mg/L臨床意義：（1）急、慢性單核細(xì)胞和慢性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肝癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)/直腸癌、肺癌、乳腺癌等血清ß2-

16、MG 升高；,ß2-微球蛋白（ ß2-MG）,（2）腎小球疾病血清ß2-微球蛋白（ ß2-MG）升高，腎小管病變尿ß2-微球蛋白（ ß2-MG）升高；（3）免疫性疾病血清ß2-微球蛋白（ ß2-MG）升高,鐵蛋白（Ft）,鐵蛋白（Ft） 1937年分離得到的含鐵蛋白質(zhì)生理作用：具有強(qiáng)大的結(jié)合和儲備鐵的能力由人體網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞分泌，人體內(nèi)的2/3的鐵在肝

17、、脾、骨髓和腸黏膜細(xì)胞中某些腫瘤細(xì)胞也可合成并釋放鐵蛋白鐵蛋白（Ft）的含量能反映肝臟儲鐵量和體內(nèi)儲鐵總量,鐵蛋白（Ft）,參考值：男性 20-280 ug/L 女性 12-145 ug/L臨床意義：（1）肝癌、肺癌、膽管癌、胰頭癌、淋巴瘤、白血病、泌尿系腫瘤、腦腫瘤、鼻咽癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤、非何杰金氏病等SF升高（2）輸血或鐵劑治療SF升高（3）再障、溶血

18、性貧血、地中海貧血SF升高（4）原發(fā)性含鐵血黃素沉積癥SF升高,鐵蛋白（Ft）,（5）結(jié)締組織病SF升高（6）各種肝臟疾病及慢性腎衰SF升高（7）感染性疾病SF升高（8）腦脊液Ft的測定有助于腦部疾病的診斷（9）缺鐵性貧血SF下降,細(xì)胞角質(zhì)素片段抗原21-1（CYFRA21-1）,血清CYFRA21-1是指細(xì)胞角蛋白19的片段（CK19），角蛋白是構(gòu)成細(xì)胞骨架的一種中間絲狀物。CK19主要分布在單層上皮細(xì)胞，如腸上皮、胰管、

19、膽囊、子宮內(nèi)膜、輸尿管及肺泡上皮。參考值： <3.3 ug/L,細(xì)胞角質(zhì)素片段抗原21-1（CYFRA21-1）,臨床意義：（1）鱗狀上皮細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、大細(xì)胞肺癌、肺癌、腺癌、小細(xì)胞肺癌，轉(zhuǎn)移性肺癌血清CYFRA21-1升高（2）子宮癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、肝癌血清CYFRA21-1升高（3）血清CYFRA21-1值與腫瘤的進(jìn)展程度和組織分型相關(guān),神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）,

20、NSE是神經(jīng)母細(xì)胞瘤的腫瘤標(biāo)志物NSE也是小細(xì)胞肺癌最敏感、最特異的腫瘤標(biāo)志物參考值 <15 ug/L臨床意義：（1）小細(xì)胞肺癌的鑒別診斷、監(jiān)測效果、復(fù)發(fā)（2）神經(jīng)母細(xì)胞瘤的鑒別診斷、監(jiān)測病情變化、療效、復(fù)發(fā)等（3）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 NSE升高 如：嗜鉻細(xì)胞瘤、甲狀腺髓樣癌、黑色素瘤、胰島細(xì)胞瘤等,鱗狀上皮癌相關(guān)抗原（SCC-Ag）,1977年 子宮頸鱗狀細(xì)胞癌中獲得參考值： <2.5 ug/L臨床

21、意義：（1）SCC-Ag在子宮頸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌等各種鱗癌中升高 子宮頸癌的陽性率 80% 肺鱗癌的陽性率 46.5% 食道癌的陽性率 31% 監(jiān)測療效、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、預(yù)后等（2）肝炎、肝硬化、肺炎、腎衰、結(jié)核等，有一定的SCC-Ag陽性率,前列腺特異抗原（PSA）,1973年 PSA存在于前列腺上皮細(xì)胞的胞漿中參考值： <35歲 <1.6 ug/L

22、 36-45歲 <2.0 ug/L 46-55歲 <3.1 ug/L 56-66歲 <5.4 ug/L,前列腺特異抗原（PSA）,臨床意義： PSA是目前廣泛應(yīng)用于前列腺癌的腫瘤標(biāo)志物。血清中的PSA由前列腺上皮和尿道球腺產(chǎn)生，是組織特異性抗原，而非癌特異抗原。 良性前列腺增生癥（BPH）時(shí)，血清PSA可增高；小型前列腺癌時(shí)PSA可無明顯增高，即血清PSA在前列腺癌

23、診斷中的敏感性和特異性仍有待提高。 目前常把總PSA的閾值定為4.0 ug/L，采用相關(guān)指標(biāo)來改善PSA的特異性。如：,前列腺特異抗原（PSA）,PSA密度（PSAD）移行區(qū)PSA密度（PSA-TZ）游離和結(jié)合PSA分別測定PSA產(chǎn)生速率（PSAV）分齡PSA參考值良性前列腺增生相關(guān)性PSA（BPSA）前列腺特異性膜抗原（PSMA）綜合評價(jià)指數(shù)（IPCa）,前列腺特異抗原（PSA）,PSA的分齡參考值,前

24、列腺特異抗原（PSA）,雖然婦女沒有前列腺器官，PSA也存在于幾種女性組織和體液中，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。PSA陽性乳腺癌患者治愈率較高。乳頭溢液中PSA的水平提示患乳腺癌的危險(xiǎn)性。（1）前列腺癌血清PSA升高，陽性率在50%-80%（2）前列腺增生、前列腺炎、腎臟和泌尿生殖系統(tǒng)的疾病也可見血清PSA升高 良性前列腺增生血清中游離PSA的比例是顯著增高的。,前列腺特異抗原（PSA）,（3）PSA水平隨年齡的增加而增加，一般以每

25、年0.04ug/L的速度遞增。（4）PSA水平與前列腺的體積有關(guān)，但兩者并不具有相關(guān)性。（5）有關(guān)前列腺損傷的各種檢查均可引起PSA的明顯升高。,前列腺酸性磷酸酶（PAP）,PAP是前列腺分泌的唯一酶類參考值： <2.5ug/L臨床意義：（1）前列腺癌血清PAP升高，是前列腺癌診斷、分期、療效觀察及預(yù)后的重要指標(biāo)。（2）前列腺炎和前列腺增生PAP也有一定程度的增高。,核基質(zhì),核基質(zhì)（NM）是指間期細(xì)胞核經(jīng)非離子

26、去垢劑、高鹽抽提及核酸酶消化等處理，依次去除胞核脂質(zhì)、可溶性組蛋白及染色質(zhì)后的參與亞核結(jié)構(gòu)。核基質(zhì)對染色質(zhì)的組成、DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及基因表達(dá)等具有重要調(diào)控作用。核基質(zhì)蛋白（NMPs）具有組織細(xì)胞特異性及腫瘤相關(guān)性。前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、頭頸部腫瘤、宮頸癌、骨肉瘤、肝細(xì)胞癌、腎癌、膀胱癌等腫瘤均有NMPs的變化。,常見惡性腫瘤的實(shí)驗(yàn)室診斷,胃癌的實(shí)驗(yàn)室診斷腸癌的實(shí)驗(yàn)室診斷肝癌的實(shí)驗(yàn)室診斷肺癌的實(shí)驗(yàn)室診斷卵巢癌的實(shí)驗(yàn)室診斷

27、甲狀腺癌的實(shí)驗(yàn)室診斷乳腺癌的實(shí)驗(yàn)室診斷膀胱癌的實(shí)驗(yàn)室診斷前列腺癌的實(shí)驗(yàn)室診斷胰腺癌的實(shí)驗(yàn)室診斷垂體瘤的實(shí)驗(yàn)室診斷,胃癌的實(shí)驗(yàn)室診斷,肺癌、胃癌目前缺乏特異性的血清學(xué)診斷方法。血清學(xué)診斷多采用多指標(biāo)的聯(lián)合測定，進(jìn)行綜合判斷常用于診斷胃癌的標(biāo)志物 CEA 、CA724、CA19-9、CA50、AFP、CA242、 ß2-MG、胃癌抗原、組織多肽抗原等,胃癌的實(shí)驗(yàn)室診斷,單一標(biāo)志物的應(yīng)用 陽性

28、率>60%的TM：CEA、CA724、CA19-9、 ß2-MG、CA50、胃癌抗原 其余TM的陽性率<50% 除CA72-4和胃癌抗原外，其他特異性差 單獨(dú)作為胃癌的診斷、鑒別診斷、療效及預(yù)后評估的指標(biāo)尚難滿足臨床應(yīng)用的要求，聯(lián)合檢測能提高胃癌的檢出率，可達(dá)80%以上。,胃癌的實(shí)驗(yàn)室診斷,多項(xiàng)TM的聯(lián)合檢測聯(lián)合檢測 檢出胃癌的

29、陽性率MG-Ag+CA72-4 86.5%CEA+CA19-9+CA72-4 70%-95%CEA+CA50 56.7%-81.2%MG-Ag+CA19-9 70%CEA+CA19-9 60%-64.4%CEA+CA24-2+CA50 83.8%CEA+C

30、A19-9+CA50 68%-77.3%CA50+AFP+CEA+ ß2-MG 82.4%,胃癌的實(shí)驗(yàn)室診斷,CA72-4、CA242、CEA、MG-Ag 四種TM聯(lián)合檢測為最佳組合，必要時(shí)可增加檢測CA19-9，以其中兩種陽性即判為陽性，或其中一種為陽性，結(jié)合影象學(xué)檢查即可診斷。,腸癌的實(shí)驗(yàn)室診斷,腸癌是嚴(yán)重威脅人類健康的一種疾病，近年發(fā)病率逐年上升。大腸癌的發(fā)病率僅次于肺癌、胃癌居

31、第三位。在西方國家居惡性腫瘤死亡率的第二位，中國的第五位。常用的診斷結(jié)/直腸癌的TM CEA CA50 CA242 TPA CA19-9 ß2-MG SF等,腸癌的實(shí)驗(yàn)室診斷,單一TM的應(yīng)用 CEA 52.5% TPA 82% CA50 64% SF 60% CA19-9

32、58% ß2-MG 60% CA24-2 50%,腸癌的實(shí)驗(yàn)室診斷,多項(xiàng)TM的聯(lián)合檢測 CEA+CA50+CA19-9 其中兩種陽性即判為陽性，或其中一種為陽性，結(jié)合影象學(xué)檢查即可診斷。,肝癌的實(shí)驗(yàn)室診斷,肝細(xì)胞癌或原發(fā)性肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，肝癌惡性度大，死亡率高，提高5年生存率的關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)、早治療。單一TM的應(yīng)用 AFP的特異性和敏感

33、性較高 ，可高達(dá)85%-90% CA50 50% SF 77% CEA 62%-75% ß2-MG 72%,肝癌的實(shí)驗(yàn)室診斷,多項(xiàng)TM的聯(lián)合檢測 AFP+AIF+AFU聯(lián)合測定可使肝癌的檢出高達(dá)96%以上，若結(jié)合影象學(xué)檢查即可明確診斷。,肺癌的實(shí)驗(yàn)室診斷,肺癌是常見的惡性腫瘤，屬于最難治的實(shí)體瘤之一，發(fā)病率逐年上升，死亡率在各類惡性腫瘤中

34、居首位。5年生存率僅為13%，其中近60%的患者不能手術(shù)，大部分腺癌對化療、放療不敏感。常用的與肺癌有關(guān)的TMSF CEA HCG ACTH CA125 NSE CYFRA21-1 SCC CA199 CA50 ß2-MG等,肺癌的實(shí)驗(yàn)室診斷,單一TM的應(yīng)用多項(xiàng)TM的聯(lián)合檢測 無法確定病理類型時(shí)： CEA NSE CYFRA21-1 ACTH SF CA125 CA50 SCLC：CEA

35、 ACTH NSE CA50 NSCLC：CYFRA21-1 CEA SCC 鱗癌：CYFRA21-1 SCC 大細(xì)胞肺癌：CYFRA21-1 CA125 肺腺癌：CYFRA21-1 CEA 支氣管肺癌：ACTH HCG,卵巢癌的實(shí)驗(yàn)室診斷,卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)腫瘤僅次于宮頸癌、宮體癌的第三位婦科腫瘤，居女性惡性腫瘤的第六位，死亡率居?jì)D科惡性腫瘤的第一位。由于卵巢癌發(fā)病率逐年增高以及早

36、、晚期預(yù)后差異顯著，在臨床上缺乏特異性的早期診斷方法，5年生存率僅15%-20%.單項(xiàng)檢測CA125 75%-82%CEA 25%-58%CA19-9 CA72-4 ß2-MG有一定的陽性率,卵巢癌的實(shí)驗(yàn)室診斷,聯(lián)合檢測 CA125+CEA CA125在漿液性卵巢癌中常為陽性 CEA在黏液性卵巢癌中常為陽性CA125/CEA比值 卵巢癌916+2564

37、 非卵巢癌0.94+0.82 CA125+CA19-9+SF,甲狀腺癌的實(shí)驗(yàn)室診斷,與甲狀腺癌有關(guān)的腫瘤標(biāo)志物 甲狀腺濾泡細(xì)胞癌的TM：TG 甲狀腺髓樣癌的TM：CT CEA NSE,乳腺癌的實(shí)驗(yàn)室診斷,CA153 CEA SF TPA CA27-29乳腺癌的實(shí)驗(yàn)室診斷 CA153+CEA+TPA+SF,膀胱癌的實(shí)驗(yàn)室診斷,NMP22,前列腺癌的實(shí)驗(yàn)室診