生化體液腫瘤標(biāo)志物

1、第十七章 體液腫瘤標(biāo)志物,,,第一節(jié) 概述,腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的頭號(hào)殺手。腫瘤是失去了正常生物調(diào)控的異常生長(zhǎng)分化的細(xì)胞和組織。腫瘤的臨床特征： 一是腫瘤的轉(zhuǎn)移特性，轉(zhuǎn)移是大多數(shù)腫瘤治療失敗的原因. 二是早、中期腫瘤無(wú)癥狀，有臨床癥狀而來(lái)就診者，或 腫瘤已太大，無(wú)法切除；或已經(jīng)轉(zhuǎn)移，病屬晚期。早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷，早期治療是我國(guó)腫瘤診治的國(guó)策。在當(dāng)前所有的醫(yī)學(xué)手段上，對(duì)于無(wú)癥狀的腫瘤病人，腫瘤標(biāo)志物的異常

2、常是早期發(fā)現(xiàn)腫瘤的唯一線索。,目前我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率： 男性為130.3 ／10萬(wàn)人至305.4 ／10萬(wàn)人 女性為 39.5 ／10萬(wàn)人至248.7 ／10萬(wàn)人 男性惡性腫瘤發(fā)病前十位腫瘤(占86％)分別為： 肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)腸／直腸癌、食管癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、腦腫瘤 女性惡性腫瘤發(fā)病前十位腫瘤(占82％)分別為： 乳腺癌、肺癌、結(jié)腸／直腸癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、食管癌、子宮癌

3、、腦腫瘤,常見(jiàn)的惡性腫瘤死亡原因,腫瘤死亡率變化,腫瘤標(biāo)志物的概念,腫瘤標(biāo)志物tumor markers定義,腫瘤標(biāo)志物是指特征性存在于惡性腫瘤細(xì)胞或由惡性腫瘤細(xì)胞異常產(chǎn)生的物質(zhì)或是宿主對(duì)腫瘤反應(yīng)而產(chǎn)生的，可以檢測(cè)并能用于區(qū)分腫瘤與非腫瘤的物質(zhì)。,腫瘤標(biāo)志物的發(fā)展史,本周氏蛋白,激素、酶、同功酶、蛋白,胚胎蛋白,高靈敏高特異標(biāo)志物,,,,第一階段 1864～1928,,第二階段 1929～1962,,第三階段 1963～1975,,第四

4、階段 1976至今,,隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，從分子水平發(fā)現(xiàn)基因結(jié)構(gòu)或功能的改變以及具有一定生物學(xué)功能的基因產(chǎn)物的非正常表達(dá)均與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展亦有密切關(guān)系。,細(xì)胞腫瘤標(biāo)志物：位于細(xì)胞中的物質(zhì)或抗原，如激素受體、白血病表型、分子基因等。腫瘤基因標(biāo)志物：基因突變、基因表達(dá)異常等，出現(xiàn)于癌前起動(dòng)階段。,,,腫瘤表型標(biāo)志物：酶、胚胎性抗原、異位性蛋白、激素等,出現(xiàn)于癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化和臨床進(jìn)展階段。體液腫瘤標(biāo)志物：病理情況下

5、，濃度增加時(shí)可在血液、尿液或其他體液中測(cè)得的物質(zhì)，如AFP、CA199、 CEA、 CA15-3等。,腫瘤標(biāo)志物的相對(duì)特異性：除少數(shù)腫瘤外，大部分腫瘤往往會(huì)有多個(gè)腫瘤標(biāo)志物陽(yáng)性。極少數(shù)腫瘤標(biāo)志物具有器官特異性，大多數(shù)腫瘤標(biāo)志物在某一組織類型的多種癌癥上呈陽(yáng)性，但陽(yáng)性率不一。往往把陽(yáng)性率較高的一種腫瘤或一類腫瘤看成這一標(biāo)志的主要應(yīng)用對(duì)象。,,廣譜腫瘤標(biāo)志物：可在多種腫瘤呈陽(yáng)性的腫瘤標(biāo)志物，稱為廣譜腫瘤標(biāo)志物。,人體腫瘤標(biāo)志物的

6、種類與器官定位,注：癌胚抗原（CEA）堿性甲胎蛋白（BFP）免疫抑制堿性蛋白（IAP）組織多肽抗原（TPA）糖類抗原（癌抗原,CA)胰癌胚胎抗原（POA）α-甲胎蛋白（AFP）蛋白維生K缺乏或拮抗 誘發(fā)蛋白(PIVKA-II）鱗狀細(xì)胞癌(SCC)神經(jīng)元特性異烯醇化酶 ( NSE)前列腺酸性磷酸酶(PAP)前列腺特異抗原(PSA)人絨毛膜促性腺激素(hCG

7、)香草扁桃酸(VMA)同型香草酸( HVA),一些常用腫瘤標(biāo)志物及其主要應(yīng)用范圍,理想的腫瘤標(biāo)志物應(yīng)符合以下條件： 敏感性高； 特異性高； 較快反映體內(nèi)腫瘤的實(shí)際情況； 能協(xié)助腫瘤分期和預(yù)后判斷； 存在于體液特別是血液中易于檢測(cè)。,理想的腫瘤標(biāo)志物,胚胎抗原類,標(biāo)志物性質(zhì),糖蛋白類,其他腫瘤標(biāo)志,特殊蛋白質(zhì)類,癌基因蛋白類,激素類,酶和同功酶類,腫瘤標(biāo)志物的分類,腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)、篩查腫瘤的鑒別診斷與分期腫瘤的預(yù)后判斷

8、腫瘤的療效監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)預(yù)報(bào),臨床應(yīng)用范圍,腫瘤的早期發(fā)現(xiàn),,腫瘤的早期發(fā)現(xiàn),腫瘤由單一腫瘤細(xì)胞克隆、分化而來(lái)。大部分腫瘤細(xì)胞倍增時(shí)間約40～140天。直徑1cm的腫瘤，大約含有109個(gè)腫瘤細(xì)胞，是原始腫瘤細(xì)胞倍增30次的結(jié)果。一個(gè)實(shí)體瘤從1個(gè)腫瘤細(xì)胞到109細(xì)胞約需8～18年。物理儀器的最低檢測(cè)限是1cm（109個(gè)腫瘤細(xì)胞），生化標(biāo)志最低檢測(cè)限為108細(xì)胞。理論上，利用生化標(biāo)志能在亞臨床期較早地發(fā)現(xiàn)腫瘤。,,腫瘤生長(zhǎng)、腫瘤大小和

9、方法的關(guān)系,腫瘤的篩查,篩查是指用快速的試驗(yàn)，將表面健康的人區(qū)分為可能患病者（試驗(yàn)陽(yáng)性者）和可能無(wú)病者（試驗(yàn)陰性）,篩查不具有診斷意義，陽(yáng)性者必需進(jìn)一步經(jīng)臨床確診。對(duì)人群的篩查稱普查。,在所有的標(biāo)志中，能用于普查無(wú)癥狀腫瘤病人的標(biāo)志只有兩個(gè)，前列腺特異抗原和甲胎蛋白。,腫瘤的篩查,一般不適宜對(duì)無(wú)癥狀人群進(jìn)行普查 以CEA普查結(jié)腸癌為例：,敏感性陽(yáng)性結(jié)果在腫瘤患者中的比例 敏感性＝真陽(yáng)性結(jié)果數(shù)∕患病人群總數(shù)特異性在

10、非癌癥患者個(gè)體中(如健康人或良性疾病患者), 陰性實(shí)驗(yàn)結(jié)果的比例 特異性＝真陰性結(jié)果數(shù)∕對(duì)照組人群總數(shù),,腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)、篩查,用TM進(jìn)行普查應(yīng)考慮下列原則：應(yīng)十分清楚該腫瘤的發(fā)病率該腫瘤標(biāo)志物應(yīng)能檢測(cè)早期腫瘤該腫瘤的早期治療應(yīng)比晚期治療更經(jīng)濟(jì)有效測(cè)定方法的靈敏度、特異性和重復(fù)性良好普查所需費(fèi)用能被接受。,,腫瘤的鑒別診斷,腫瘤標(biāo)志物常用于鑒別良惡性腫瘤,腫瘤標(biāo)志物的升高水平常和腫瘤的大小和惡性程度有關(guān)，腫瘤

11、標(biāo)志物的定量檢測(cè)可以有助于臨床分，能判斷疾病處于穩(wěn)定期、進(jìn)展期或惡化期。,腫瘤的預(yù)后判斷,一般來(lái)說(shuō)治療前腫瘤標(biāo)志物濃度明顯異常，表明腫瘤較大，患病較長(zhǎng)可能已有轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。如睪丸癌時(shí)以 HCG和AFP作為預(yù)后指標(biāo)， HCG＜50kU／L或AFP＜500 μg/L的4年生存率為96％ HCG＞50kU／L或AFP＞500μg/L的4年生存率為56％,另有一些指標(biāo)專用于觀察預(yù)后，如乳腺癌的雌激素受體和孕激素受體，上皮生長(zhǎng)因子

12、受體（EGFR）、癌基因c-erbB-2編碼蛋白 (c-erbB-2)等。,另外，結(jié)腸癌時(shí)CEA濃度、非何杰金淋巴瘤(特別是多發(fā)性骨髓瘤)時(shí)β微球蛋白、卵巢癌時(shí)CA125等都有預(yù)后的價(jià)值。,腫瘤的療效監(jiān)測(cè),大部分腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)值和腫瘤治療效果相關(guān)。標(biāo)志物下降程度反映了治療成功程度。 在成功的治療，如腫瘤的完全切除和有效的放、化療后（5-7個(gè)半壽期） ，腫瘤標(biāo)志物應(yīng)明顯下降，下降至正?；蛑委熐八降?5％認(rèn)為治療成功。如手

13、術(shù)或放、化療后腫瘤標(biāo)志物未能如預(yù)期的下降，說(shuō)明治療失敗。,,腫瘤標(biāo)志物 半壽期CEA 3-4天CA19-9 8 .5天AFP 4-5天PSA 2.3-3.2天HCG

14、 12-20小時(shí)CA15-3 8-15天CA125 4.8天SCC 20分 CYFRA21-1 4天TPA 7天,,TM最重要的價(jià)值，是能明確手術(shù)、放療或藥物治療是否有效。

15、有的TM可反映腫瘤殘存量，這種定量關(guān)系十分重要，如用β-HCG監(jiān)測(cè)絨毛膜癌的療效、檢測(cè)抗藥性和推斷“零腫瘤細(xì)胞”(檢測(cè)極限以下)，以決定何時(shí)停止治療的報(bào)道就是最好的例子。    任何標(biāo)志物半壽期顯著超過(guò)“正常”半壽期，均與殘留腫瘤不斷產(chǎn)生TM有關(guān)，表示手術(shù)切除得不完全，或腫瘤抗藥，或腫瘤復(fù)發(fā)。,Beastall提出的方案是值得重視的，即： 無(wú)效：則濃度與治療前相比下降＜50％ 改善

16、：TM濃度與治療前相比下降＞50％ 有效：TM濃度與治療前相比下降＞90％ 顯效：TM濃度下降至非惡性腫瘤的參考值內(nèi),注意：如化療、放療或手術(shù)后立即測(cè)定TM濃度，可能會(huì)有短暫的升高，這是由于腫瘤壞死所致。,治療中或治療后TM濃度變化有3種基本類型：濃度下降到正常水平，提示腫瘤全部除去或病情緩解濃度明顯下降但仍持續(xù)在正常水平以上，或短期下降 到正常水平后又重新增高，提示有腫瘤殘留和(或)腫 瘤轉(zhuǎn)

17、移；濃度下降到正常水平一段時(shí)間(約數(shù)月)后，又重新增 加，提示復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。,并不是同一器官的腫瘤均表達(dá)相同的TM，為了確定何 種TM適宜監(jiān)測(cè)療效，最好在手術(shù)前檢測(cè)一組TM，然后 選擇升高的TM作為監(jiān)測(cè)指標(biāo)。但是，即使某些TM在手術(shù)前濃度并不增加，也可能可 以作為預(yù)示復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的指標(biāo)。少數(shù)腫瘤也可采用組合TM來(lái)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，如AFP和HCG監(jiān) 測(cè)睪丸癌。,CA153在治療監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用,腫瘤的復(fù)發(fā)預(yù)

18、報(bào),關(guān)于直腸癌和乳腺癌腫瘤標(biāo)志應(yīng)用中建議：手術(shù)后的病人應(yīng)每隔2～3個(gè)月測(cè)定一次腫瘤標(biāo)志，連續(xù)至少兩年。 在未再給予治療時(shí)，至少連續(xù)二次（兩個(gè)時(shí)間間期）腫瘤標(biāo)志物呈直線上升，可認(rèn)為腫瘤復(fù)發(fā)。 正在治療的病人，腫瘤標(biāo)志物升高，意味疾病的惡化。惡化定義為腫瘤標(biāo)志物測(cè)定值增加25％，為了可靠，2～4周應(yīng)再?gòu)?fù)查一次。,標(biāo)記免疫學(xué)的基本原理示蹤物的標(biāo)記技術(shù)+免疫學(xué)技術(shù)根據(jù)示蹤劑的不同可分為化學(xué)發(fā)光免疫分析

19、酶免疫分析熒光免疫分析 放射免疫分析金標(biāo)記免疫分析,腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)最好是定量測(cè)定,第二節(jié) 胚胎抗原類腫瘤標(biāo)志物,胚胎抗原類物質(zhì)是胎兒期才有的蛋白，成人后逐漸下降、消失。在癌腫病人這些胚胎抗原重新出現(xiàn)，可能和惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)化時(shí)激活了某些在成人已關(guān)閉了的基因有關(guān)。 胚胎抗原類腫瘤標(biāo)志物不多，但都是臨床常用的標(biāo)志物。,甲胎蛋白,甲胎蛋白(AFP) 生化特性:AFP是胎兒循環(huán)中的主要蛋白，由卵黃囊

20、和胎肝大量合成。胎兒誕生后18個(gè)月，白蛋白合成逐漸增加，AFP濃度隨之下降正常成人：血清<10μg/L,,臨床意義：原發(fā)性肝細(xì)胞癌 ：﹥500 μg/L ，75-80%增高率，其增高常高于臨床表現(xiàn)，可作為早期篩查指標(biāo)。治療監(jiān)測(cè)和預(yù)后判斷:AFP濃度和肝癌大小有關(guān)。 AFP＞500 ng/L,膽紅素＞2mg/L病人存活期很短；AFP急劇增長(zhǎng)意味肝癌轉(zhuǎn)移；術(shù)后AFP仍＞200 ng／L，肝癌組織未完全切除或有轉(zhuǎn)移

21、。,,,臨床意義：其他腫瘤：睪丸癌、絨毛膜上皮細(xì)胞癌、畸胎瘤、胃、胰腺癌等AFP也增高。?！?00 μg/L 。良性疾?。翰《拘愿窝住⒏斡不?、慢活肝時(shí)AFP升高。﹤300μg/L 妊娠：3-4個(gè)月開(kāi)始升高，7-8個(gè)月最高， 〈300μg/L 。多胎、畸胎時(shí)升高。,AFP和胎兒狀態(tài):當(dāng)胎兒患低氧癥、宮內(nèi)死亡、遺傳缺陷、先天性神經(jīng)管畸形、無(wú)腦兒、脊柱裂的時(shí)，母體血清AFP異常增高。 ﹥800ug/L 胎兒有先天性

22、腎病綜合癥、先天性食管及十二指腸閉鎖、性染色體異常、腦積水、法樂(lè)氏四聯(lián)癥時(shí)，羊水中AFP亦明顯升高。,癌胚抗原,癌胚抗原(CEA) 的生化特性:,CEA屬細(xì)胞表面的糖蛋白，胎兒二個(gè)月后胃腸管分泌，出生后含量微。正常組織含CEA的有：支氣管，唾液腺，小腸，膽管，胰管， 尿道，前列腺等。正常成人：血清<10μg/L,為一種廣譜腫瘤標(biāo)志物,惡性腫瘤： ﹥60μg/L血清及體液中的CEA明顯增高見(jiàn)于 55%的胰腺癌

23、74%結(jié)腸癌 40%乳腺癌 45%肺癌（腺癌、鱗癌）病情監(jiān)測(cè)：好轉(zhuǎn)時(shí)，CEA↓；加重時(shí)，CEA ↑。療效觀察： 術(shù)后6周開(kāi)始CEA一直低水平，治療效果良好； CEA增高，病情復(fù)發(fā)、腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移，預(yù)后不良。 其敏感性高于X線和直腸鏡。,體液中CEA檢測(cè)：可判斷不同組織的癌腫 胰液、膽汁：胰腺或膽道癌 漿液性滲出液：細(xì)胞學(xué)檢查的輔助手段 尿液：膀胱癌

24、良性疾?。航Y(jié)腸炎 胰腺炎 肝硬化（45%） 肺氣腫（30%） 支哮 吸煙等輕度升高。,臨床中的應(yīng)用 不宜作篩查：假陽(yáng)性和假陰性 臨床分期：與發(fā)展和轉(zhuǎn)移有關(guān) 治療評(píng)估：監(jiān)測(cè)作用 乳腺癌患者：判斷是否肺部或骨轉(zhuǎn)移 肺癌患者：輔助區(qū)分小細(xì)胞肺癌,第三節(jié) 酶類腫瘤標(biāo)志物,酶作為腫瘤標(biāo)志物的原因腫瘤使細(xì)胞內(nèi)酶外逸至胞外

25、。腫瘤的特異生長(zhǎng)方式導(dǎo)致酶異常，特別是同工酶譜的改變。腫瘤快速生長(zhǎng)，代謝以糖酵解為主，有關(guān)的酶含量較正常糖有氧氧化時(shí)高,一、酶類腫瘤標(biāo)志物的特點(diǎn),存在廣泛，涉及多種酶類；特異性不高；敏感性較高；同功酶的應(yīng)用提高了酶標(biāo)志的敏感性和臟器特異性；酶活性測(cè)定影響因素多，穩(wěn)定性差，應(yīng)以酶質(zhì)量測(cè)定代替酶活性測(cè)定,二、常用的酶類腫瘤標(biāo)志物,堿性磷酸酶（ALP）前列腺特異抗原(PSA)乳酸脫氫酶（LD）神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）

26、谷胱甘肽–S–轉(zhuǎn)移酶（GST）γ–谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT) 及其同功酶基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs)等,堿性磷酸酶（ALP）,ALP是應(yīng)用較廣泛的腫瘤標(biāo)志物：ALP，特別是肝型ALP同工酶升高最常見(jiàn)于原發(fā)性和繼發(fā)性肝癌。其它腫瘤如卵巢癌、胃腸道腫瘤、精原細(xì)胞癌等時(shí)也升高。胎盤(pán)型ALP同工酶(PALP) 升高見(jiàn)于卵巢癌、胃腸道癌、精原細(xì)胞癌和霍奇金氏病。骨型ALP同功酶(BALP)是判斷癌癥骨轉(zhuǎn)移的很好標(biāo)志。動(dòng)態(tài)觀察ALP及

27、其同功酶的變化可以有助于判斷預(yù)后。,前列腺特異抗原Prostate Specific antigen (PSA),,PSA性質(zhì)：屬激肽蛋白酶家族蛋白，為絲蛋白酶水解酶。,PSA作用: 是使精液中凝塊水解和液化。,,臨床意義：前列腺癌、前列腺增生、前列腺炎時(shí) PSA都有不同程度的表達(dá)。PSA有高度臟器特 異性，但部分良性前列腺?。˙PH）也能升高。,PSA產(chǎn)生：由前列腺細(xì)胞產(chǎn)生，分子量

28、 33KD，240氨基酸組成，7%為 碳水化合物。,PSA生化特性,正常PSA與絲蛋白水解酶抑制物形成穩(wěn)定共價(jià)結(jié)合復(fù)合物，使產(chǎn)生多分子形式存在， 1、PSA-ACT(a1-抗糜蛋白酶和形成的復(fù)合物） 2、fPSA（游離分子） 3、PSA-a2 MG（ a2-巨球蛋白酶形成的復(fù)合物）,,PSA-a2 MG無(wú)免疫活性，目前不能被測(cè)定。,PSA外周血中升高的機(jī)制,正常情況下 前列腺

29、腺泡內(nèi)富含PSA ，腺泡與淋巴系統(tǒng)之間存在由內(nèi)皮層、基底細(xì)胞層、和基底膜構(gòu)成的屏障相隔。當(dāng)腫瘤、炎癥屏障被破壞，使漏入淋巴系統(tǒng)、并進(jìn)入血循環(huán)，導(dǎo)致升高。,PSA的檢測(cè),目前檢測(cè) PSA的方法多用免疫法，，陽(yáng)性參考值為>4μg/L當(dāng)閾值4μg／L時(shí),PSA的敏感度78％當(dāng)閾值降至2.8μg/L時(shí)，敏感度92％，兩者特異性分別為33％、23%當(dāng)閾值升至8.0μg/L時(shí)，特異性提高至90%。,PSA的臨床應(yīng)用,早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌,

30、前列腺癌的臨床分期和預(yù)后判斷,前列腺癌的復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè),1、前列腺癌篩查,PSA是目前可用于篩查的標(biāo)志，在低濃度時(shí)和良性前列腺增生有重疊。改善PSA早期診斷能力的辦法有：①以年齡調(diào)整參考值范圍上限；②測(cè)定PSA增長(zhǎng)速率；③測(cè)定PSA密度,即PSA濃度／超聲測(cè)量前列腺體積；④f-PSA/t-PSA比例。目前臨床上以第④條最常用,PSA的分齡參考值,,PSA產(chǎn)生速度(PSA velocity PSAV),PSA產(chǎn)生速度是指PSA水平的年

31、升高速度。,研究表明： PSAV在每年升高0.75ng/ml以上時(shí)，對(duì)前列腺癌診斷的靈敏度72%，特異性95%與血清PSA 4-10ng/ml灰色區(qū)患者的鑒別診斷有用。,,,前列腺特異性抗原密度（PSA density: PSAD） PSAD 是指單位體積前列腺的PSA的含量。 即PSA 含量＆前列腺體積之比。 研究表明：良性細(xì)胞的PSA含量比癌細(xì)胞穩(wěn)定。

32、 癌組織是良性組織的10倍。,,游離PSA(f-PSA)，不與蛋白酶抑制物結(jié)合。由于未知的原因，前列腺癌患者血清f-PSA百分比比正常人和前列腺良性疾患為低。 正常人游離PSA(f-PSA)：血清，男性0.05～0.25μg/L ,f-PSA/ tPSA，即F／T ：1/10～1/5。測(cè)定這項(xiàng)指標(biāo)，有利于鑒定前列腺良性和惡性疾患，f-PSA百分比較低可能是前列腺癌惡性度較高。,良性前列腺疾病時(shí)游離的PSA水平

33、較惡性前列腺疾病時(shí)高,f-PSA百分比受年齡、前列腺大小和總PSA(tPSA)水平影響，據(jù)報(bào)告：50-55歲F／T 臨界值應(yīng)＜20％，60-69歲應(yīng)＜25％，70-75歲＜28％。如以t-PSA＞4．2μg/L為診斷標(biāo)準(zhǔn)，其敏感性 為 l00%，特異性僅 68%，符合率為74％；如以F／T值＜O．11為診斷標(biāo)準(zhǔn)，其敏感性為85%，特異性98％，符合率96％；如以tPSA＞4．2μg/L，同時(shí)F／T＜0．11為診斷標(biāo)準(zhǔn)，其敏感性為8

34、6%，特異性為99％，符合率97%?？梢?jiàn)，最后一個(gè)指標(biāo)為最佳。,,2.前列腺癌的臨床分期和預(yù)后判斷,PSA和前列腺癌的惡性程度及轉(zhuǎn)移有關(guān)，PSA陽(yáng)性病人大都處于A-D2期，PSA濃度越高惡性度越高；如果PSA＞50μg／L，絕大部分病人伴有癌癥浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。,,3.前列腺癌的復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè),前列腺癌術(shù)后第一年，每三個(gè)月測(cè)一次PSA， 第二年，每四個(gè)月測(cè)一次， 以后每六個(gè)月測(cè)一次,直至第五年。,神經(jīng)原特異性烯醇化酶(Neuron Spe

35、cific Enolase NSE),血清NSE存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特異性標(biāo)志。 如小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和嗜鎘細(xì)胞瘤 。 正常人血清NSE水平＜12．5kU／L。目前，已作為小細(xì)胞肺癌重要標(biāo)志物之一。敏感度為80%，特異性80-90%。 NSE與病情相關(guān)，其值越高，疾病惡性程度越高。,第四節(jié) 糖蛋白抗原類腫瘤標(biāo)志物,糖蛋白抗原Carbohydrate

36、 antigen（CA）類標(biāo)志物是一種由腫瘤細(xì)胞分泌或本身是腫瘤表面抗原的含碳水化合物的蛋白，遠(yuǎn)較酶和激素類標(biāo)志物特異。腫瘤細(xì)胞株免疫BALB/C純種小鼠，與骨髓瘤細(xì)胞雜交得到的單克隆抗體（McAb）能與某種特定的CA起反應(yīng)。腫瘤細(xì)胞株不同，得到的McAb和識(shí)別CA亦不同，用相應(yīng)的序號(hào)來(lái)表示。比如CA50，CA19-9，CA125等等。,一、CA125,是一種大分子糖蛋白。1983年用卵巢漿液性囊腺癌細(xì)胞免疫小鼠，+骨

37、髓瘤雜交=單克隆抗體 OC125 ，其識(shí)別的抗原即為CA125。參考值 <35 U/ml,CA125臨床意義,1、卵巢癌判斷與監(jiān)測(cè)50％I期卵巢癌病人和90％II期以上的卵巢癌病人血清A125升高，CA125和腫瘤大小及分期相關(guān)。陽(yáng)性預(yù)期價(jià)值82%。對(duì)非黏液性卵巢上皮癌特異性達(dá)100%。治療有效CA125下降；復(fù)發(fā)CA125升高先于癥狀；CA125是判斷療效和復(fù)發(fā)的良好指標(biāo)。CA125還可判斷腫瘤的殘存情況。

38、CA125值高低與預(yù)后相關(guān)。,2、其他非卵巢惡性腫瘤 宮頸癌、宮體癌、子宮內(nèi)膜癌 43% 胰腺癌50% 肺癌41% 胃癌47% 結(jié)/直腸癌34% 乳腺癌40%3、其他非惡性腫瘤 有不同程度的升高，但陽(yáng)性率較低，如子宮內(nèi)膜異位 癥、卵巢良性畸胎瘤、婦科炎癥、盆腔炎、卵巢囊腫、胰腺炎、肝炎、肝硬化等4、在許多良性和惡性胸、腹水 CA125升高5、早期妊娠、黃體期也有CA125升高,二、CA19-9,CA

39、l9-9為唾液酸化的乳-N-巖藻戊糖II，是一種類粘蛋白的大分子糖蛋白抗原它存在于胰腺、膽道、胃、腸、子宮內(nèi)膜、涎腺上皮上參考值 <37U/ml,CA19-9臨床意義,1、胰腺癌判斷與監(jiān)測(cè)胰腺癌陽(yáng)性率最高，可達(dá)99％。CA19-9水平和胰腺癌分期有關(guān)：〉1000 U/ml一般 無(wú)手術(shù)價(jià)值是判斷療效和復(fù)發(fā)的良好指標(biāo)。 治療有效CA19-9下降，治療無(wú)效者持續(xù)升高 復(fù)發(fā)CA19-9升高先于放射線影

40、像或臨床癥狀,患者A：治療無(wú)效 患者C：治療有效后復(fù)發(fā)患者B：治療有效 患者D：復(fù)發(fā)經(jīng)化療后緩解,CA19-9水平變化的臨床意義,2、在各種腺癌中都可升高： 如79%胰腺癌、58%結(jié)腸癌、49％肝癌、67％胃癌、67%如肝膽管癌、15%乳腺癌。3、10-20%的良性胰腺炎和胃腸道疾病時(shí)升高 急性胰腺炎，膽囊炎，膽汁淤積性膽管炎，肝硬化，肝炎等疾病，CA 19-9也有不同程度的升高，其值一般小于120 U/ml。,

41、三、CA15-3（CA549、CA27-29）,CA15-3是乳腺細(xì)胞上皮表面糖蛋白的變異體正常＜40 U／mL臨床意義：哺乳期婦女或良性乳腺腫瘤皆低于此值乳腺癌晚期100％，其他期75%此值明顯升高CA15-3可見(jiàn)于50％肝細(xì)胞癌、53％肺癌、34％卵巢癌患者。由于CEA在乳腺癌中也有診斷價(jià)值，如兩者聯(lián)合將可提高10％陽(yáng)性率。乳腺癌早期升高不顯著，主要用于轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療、監(jiān)測(cè)，手術(shù)療效觀察和預(yù)后判斷上。,四、CA50、

42、CA242,CA50升高最多見(jiàn)于消化道癌癥，和CA19-9差別很小 CA50診斷胰腺癌陽(yáng)性率最高達(dá)80%～97％ 有人認(rèn)為CA19-9和CA50有互補(bǔ)作用，同時(shí)測(cè)定，可以提高檢測(cè)的特異性和敏感性。CA-242是胰腺癌和直腸癌的標(biāo)志物 CA-242、CA50和CAl9-9作用十分近似，比較起來(lái)ＣAl9-9的敏感性和特異性都好一些，更為常用。,五、CA72-4,CA72-4是一種高分子量糖蛋白正常人血清中含量＜6 U／ML。臨床

43、意義在各種消化道腫瘤、肺癌、卵巢癌均可異常升高。胃癌的檢測(cè)特異性較高，良性胃病僅＜1％者升高，而胃 癌升高者比例可達(dá)42．6％CA72-4的敏感性不高，但它和CEA在診斷腫瘤時(shí)有互補(bǔ)作 用，兩者同時(shí)使用可提高診斷胃癌的敏感性和特異性。,糖蛋白抗原類腫瘤標(biāo)志物特性一覽表,第五節(jié) 特殊蛋白質(zhì)類腫瘤標(biāo)志物,一、角蛋白（CK）,二、組織多肽抗原、特異性組織多肽抗原,三、鱗狀細(xì)胞癌抗原,四、鐵蛋白,特殊蛋白質(zhì)類腫瘤標(biāo)志物一般為

44、不含糖和脂的多肽鏈，體現(xiàn)了腫瘤共有的增殖特性，因而器官特異性較差，是廣普腫瘤標(biāo)志物。,一、角蛋白(CK),CK是細(xì)胞體間的中間絲，支撐細(xì)胞及細(xì)胞核。有20多種，腫瘤細(xì)胞中最豐富的是CK18和CK19細(xì)胞。臨床意義細(xì)胞分解后CK18和CK19釋放至血中。腸、胰管、膽囊、子宮內(nèi)膜和肺泡等上皮癌時(shí)含量增加。Cyfra21-1是CK19的一種，對(duì)肺癌特別是非小細(xì)胞肺癌有較高診斷價(jià)值。,二、組織多肽抗原、特異性組織多肽抗原,組織多肽抗原

45、（TPA）是低分子量角蛋白的混合物特異性組織多肽抗原（TPS）是TPA在血中的特異部分TPA、TSA是一早期出現(xiàn)的敏感的廣譜腫瘤標(biāo)志物，但特異性較低。臨床意義：鑒別膽管癌（TPA升高）和肝細(xì)胞癌（TPA不升高）結(jié)合CEA以及糖類蛋白類抗原判斷膀胱癌、乳腺癌、直腸癌、 肺癌、卵巢癌有無(wú)轉(zhuǎn)移。 TPA的升高表明細(xì)胞處于增殖轉(zhuǎn)化期，妊娠、部分炎癥時(shí)也 可升高。,三、鱗狀細(xì)胞癌抗原,SCCA是一種糖蛋白，是子宮頸鱗狀細(xì)胞分

46、離出的抗原的亞組分臨床意義：在子宮頸癌、非小細(xì)胞肺癌、皮膚癌、頭頸部癌、消化道癌、卵 巢癌和泌尿道腫瘤中都可見(jiàn)SCCA升高。血清中SCCA濃度和鱗狀細(xì)胞癌的分化程度有關(guān)。鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCCA）常用于腫瘤的治療監(jiān)視和預(yù)后判斷。少數(shù)良性病如肺部感染、皮膚炎、腎衰和肝病。,四、鐵蛋白,鐵蛋白是鐵的主要儲(chǔ)存形式。臨床意義：多種腫瘤中均可升高，是一廣譜腫瘤標(biāo)志物。如HD、肝癌、白血病、胰腺癌、乳腺癌等。 鐵負(fù)荷增多肝壞

47、死、慢性肝病時(shí)釋放增多某些疾病如炎癥、急性心梗、甲亢、溶貧、再障、反復(fù)輸血時(shí)等,第六節(jié) 激素類腫瘤標(biāo)志物,腫瘤病人激素升高的機(jī)制：內(nèi)分泌組織反應(yīng)性地增加或減少激素的分泌；或異位激素的分泌。激素類腫瘤標(biāo)志物的特點(diǎn)：惡性腫瘤異位激素分泌量少且不恒定，臨床應(yīng)用較多的是hCG；大部分腫瘤和激素關(guān)系并不固定，有時(shí)同一種腫瘤可分泌多種激素，有時(shí)幾種腫瘤分泌同一種激素；分泌激素最多的是肺癌；有些腫瘤發(fā)生時(shí)，激素本身并不改變，但激素

48、受體改變，如乳腺癌病人雌激素和孕酮水平不增加或增加很少，但其受體數(shù)量明顯改變。,一、人絨毛膜促性腺激素(HCG),HCG是在妊娠期由胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的糖蛋白。正常參考值： ＜3.1μg／L臨床意義：腫瘤組織分泌的HCG多為β亞單位。100％滋養(yǎng)體瘤和絨毛膜上皮細(xì)胞癌βHCG異常升高。βHCG的中度升高見(jiàn)于精原細(xì)胞睪丸癌，70％非精原細(xì)胞性睪丸癌(往往和AFP同時(shí)升高)βHCG低度升高。正常孕婦在早期βHCG升高，直至分娩后下

49、降。此外，激素類還有: 人胎盤(pán)催乳素(HPL),促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH),生長(zhǎng)激素(GH ）甲狀旁腺激素(PTH).,二、激素受體,目前，乳腺組織細(xì)胞質(zhì)中的雌激素受體和孕酮受體(PR)已為乳腺癌診治的常規(guī)項(xiàng)目。60％陽(yáng)性病人內(nèi)分泌治療較有效，95％的陰性病人治療無(wú)效，1／3乳腺癌轉(zhuǎn)移病人雌激素受體較低。臨床根據(jù)受體測(cè)定結(jié)果制定相應(yīng)的治療方案，內(nèi)分泌治療有效者生存期較長(zhǎng)，預(yù)后較好。,第七節(jié) 癌基因蛋白類腫瘤標(biāo)志物,

50、一、ras基因蛋白,,ras基因突變多見(jiàn)于神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膀胱癌、急性白血病、消化道、乳腺癌，其表達(dá)產(chǎn)物p21蛋白增加并且和腫瘤的浸潤(rùn)度、轉(zhuǎn)移相關(guān)。,二、myc基因蛋白,在B、T淋巴細(xì)胞瘤、肉瘤、小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者中發(fā)現(xiàn)myc基因的激活，且多見(jiàn)于轉(zhuǎn)移的腫瘤組織，目前myc基因蛋白主要用于腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移判斷。,三、erbB-2基因蛋白,erbB–2基因激活多見(jiàn)于乳腺癌（Paget?。?、卵巢癌和胃腸道腫瘤。erbB-2基因蛋

51、白p185在乳腺癌預(yù)后判斷中有價(jià)值。,四、p53抑癌基因蛋白,乳腺癌、胃腸道腫瘤、肝細(xì)胞癌及呼吸道腫瘤病人都可測(cè)到p53抑癌基因突變表達(dá)的p53蛋白，陽(yáng)性率為15％～50％。,五、bcl基因蛋白,bcl基因在各類淋巴瘤、急慢性白血病、何杰金氏病、乳腺癌和甲狀腺髓樣癌等病中均可呈陽(yáng)性。,第八節(jié) 其他腫瘤標(biāo)志物,一些物質(zhì)與腫瘤發(fā)生有關(guān)，但較難歸類，暫稱為其它腫瘤標(biāo)志物。,一、唾液酸和唾液酸?；D(zhuǎn)移酶,多種腫瘤唾液酸（SA）

52、和唾液酸?；D(zhuǎn)移酶(ST) 活性升高，并和腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移有關(guān)。脂結(jié)合唾液酸（LSA）更敏感、更特異，應(yīng)用更多。SA是廣譜腫瘤標(biāo)志物，常和其他標(biāo)志結(jié)合，提高腫瘤診斷的敏感性和特異性。,二、多胺,多胺是一個(gè)比較敏感的廣譜腫瘤標(biāo)志物，但測(cè)定方法的受限難以在臨床推廣。,第九節(jié) 臨床應(yīng)用的幾個(gè)問(wèn)題,腫瘤標(biāo)志物是當(dāng)今的熱點(diǎn)。人體有60余種惡性腫瘤，已有100多種腫瘤標(biāo)志物，總結(jié)和統(tǒng)一有關(guān)腫瘤標(biāo)志物的認(rèn)識(shí)，對(duì)臨床合理、正確應(yīng)用腫瘤標(biāo)

53、志有重要的價(jià)值。 腫瘤標(biāo)志物的評(píng)估對(duì)腫瘤標(biāo)志物的臨床規(guī)范應(yīng)用起了很好的指導(dǎo)作用。,一、腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)方法和質(zhì)量控制,檢測(cè)儀器和方法：生化比色法和免疫檢測(cè)法質(zhì)量控制,1.標(biāo)本的收集和保存 　　　　　　　2.測(cè)定標(biāo)本的注意事項(xiàng)室間質(zhì)控和室內(nèi)質(zhì)控免疫測(cè)定的結(jié)果很容易受到干擾 高濃度的鉤狀效應(yīng)在用EIA測(cè)定時(shí)，標(biāo)本的沖洗不當(dāng)常常是造成誤差的原因。3．結(jié)果分析,二、多種標(biāo)志腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用,大部分單個(gè)腫瘤標(biāo)志物敏感性

54、或特異性偏低，不能滿足臨床需要。 近十年來(lái)，理論上和實(shí)踐上都提倡腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用來(lái)提高檢測(cè)的敏感性和特異性。 基本原則：選用不同性質(zhì)、互補(bǔ)的、相對(duì)敏感的3～4個(gè)標(biāo)志組成標(biāo)志群。,主要腫瘤的常用的多標(biāo)志組合,腫瘤標(biāo)志物的總結(jié)和規(guī)范應(yīng)用,建立評(píng)估中心，科學(xué)、合理評(píng)估各標(biāo)志的價(jià)值。利用meta分析綜合大量已發(fā)表的資料，進(jìn)行國(guó)際合作，國(guó)內(nèi)各單位聯(lián)合設(shè)計(jì)、實(shí)施科學(xué)、合理的大樣本臨床試驗(yàn)，對(duì)每一種重要標(biāo)志給予準(zhǔn)確的統(tǒng)一的評(píng)價(jià)。在標(biāo)