高血壓研究啟示鄭州

1、回歸循證 探索獲益根源-----08年高血壓研究帶給我們的啟示,降低心腦血管事件是降壓治療的根本目的,ESC2019指南,,,,,降低心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn),2019中國(guó)高血壓防治指南,JNC-7,高血壓治療,JNC-7中國(guó)高血壓指南Journal of Hypertension,2019,25:11-5-1187,合理選擇降壓藥物，給患者帶來更多獲益,*此建議來自BPLTTC (Blood Pressure Lowering Tre

2、atment Trailist’s Collaboration),Blood Pressure Lowering Treatment Trailist’s Collaboration.Lancet 2019;362-1527-35,2019抗高血壓治療臨床試驗(yàn),HYVET:培哚普利/引噠帕胺 vs 安慰劑ONTARGET: 雷米普利 vs 替米沙坦vs雷米普利+替米沙坦TRANSCEND: 替米沙坦 vs 安慰劑PRoF

3、ESS: 替米沙坦 vs 安慰劑ACCOMPLISH: 氨氯地平/貝那普利 vs 貝那普利/氫氯噻嗪,N. Beckett, R. Peters, A. Fletcher, C. Bulpitt on behalf of the HYVET committees and investigators,老年人高血壓試驗(yàn),N Engl J Med 2019;358.,,,卒中死亡,致死和非致死性卒中,全因死亡,心血管死亡,非心血管病

4、/未知原因死亡,30%,39%,21%,19%,,,,,,,10,20,30,40,50,60,0,23%,P=0.06,P=0.046,P=0.02,P=0.12,P=0.06,,,,,,心血管風(fēng)險(xiǎn)降低比率(%),心源性死亡,29%,P=0.19,心衰,64%,P＜0.001,心血管事件,34%,P＜0.001,,,,70,,首要終點(diǎn)為致死及非致死性卒中次級(jí)終點(diǎn)包括全因死亡、心血管死亡、心源性死亡、卒中死亡,,3845例、年齡≥80

5、歲高血壓患者入選試驗(yàn)，活性藥物組(n=1933) ，安慰劑組(n=1912)平均隨訪1.8年,老老年人降壓治療可顯著減少心血管病風(fēng)險(xiǎn),N Engl J Med 2019;358.,ONTARGET,The ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial,替米沙坦單獨(dú)及聯(lián)合雷米普利療效的全球性試驗(yàn),,,冠心病、周圍動(dòng)脈疾病或

6、心血管意外/糖尿病+靶器官損害，血壓控制較好，且無充血性心衰的患者,試驗(yàn)設(shè)計(jì),ACEI,,3周,,,,,,,,,,替米沙坦,雷米普利,替米沙坦+雷米普利,（7800）,（7800）,（7800）,,,耐受,不耐受,,,,,隨訪3.5-5.5年,首要終點(diǎn),心血管死亡+非致死性心梗+非致死性卒中+充血性心衰入院,次要終點(diǎn),其他結(jié)果,充血性心衰、血管重建、新發(fā)糖尿病、癡呆/認(rèn)知減退、腎病和房顫,總死亡、非心血管死亡率、心絞痛、心肌缺血、左室肥

7、大、糖尿病微血管病變、血壓變化 、癌癥,TRANSCEND(~6000),,,,,,,,,替米沙坦,安慰劑,（3000）,（3000）,3周,,ONTARGET(~23400),Am Heart J 2019;148: 52-61,ONTARGET: 血壓變化,The ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2019;358:1547-59.,ONTARGET: 主要終點(diǎn)事件,8542,8177,7

8、778,7420,7051,8576,8214,7832,7473,7095,患者例數(shù),替米沙坦,雷米普利,隨訪時(shí)間（年）,1687,1703,二者聯(lián)合,8502,8133,7738,7375,7022,1718,The ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2019;358:1547-59.,累積危害發(fā)生比例,替米沙坦,雷米普利,,,,,替米沙坦+雷米普利,非劣效性是指在限定范圍內(nèi)相似程度。限定范圍

9、是指新藥與對(duì)照藥物相比，允許存在的差距。但是對(duì)非劣性范圍沒有限制。非劣性試驗(yàn)可能為對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無反應(yīng)或無法耐受不良反應(yīng)的患者提供治療指導(dǎo)非劣性試驗(yàn)的入選患者并未被給予優(yōu)于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療的治療,非劣效性試驗(yàn),,Non-inferiority trials are unethical because they disregard patients’ interestsSilvio Garattini, Vittorio Bertel

10、33;Lancet 2019;370:1875-77,TRANSCEND,不耐受ACEI的心血管疾病患者應(yīng)用替米沙坦的隨機(jī)研究,Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease(TRANSEND) Investigators,TRANSCEND：研究期間坐位收縮壓變化,The TRANSCEND

11、Investigators. Lancet 2019.,TRANSCEND：首要終點(diǎn)事件發(fā)生時(shí)間,HR: 0.92 (0.81-1.05)P = 0.216,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

12、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

13、0.0,0.05,0.10,0.15,0.20,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,,替米沙坦,安慰劑,隨訪時(shí)間（年）,累積事件發(fā)生率(%),患者數(shù)量,替米沙坦,安慰劑,2954,2820,2731,2637,2360,1144,2972,2852,2750,2644,2336,1116,The TRANSCEND Investigators. Lancet 2019.,The Prevention Regimen for Effec

14、tively Avoiding Second Strokes Trial,PRoFESS,比較兩種抗血栓藥物療法和替米沙坦 vs 安慰劑對(duì)卒中患者的作用：有效預(yù)防二次卒中的用藥方案,,替米沙坦,（雙嘧達(dá)莫 +阿司匹林ASA）,氯吡格雷,替米沙坦 安慰劑,（雙嘧達(dá)莫 +ASA）+氯吡格雷 安慰劑+替米沙坦（5,000名患者）,氯吡格雷+（雙嘧達(dá)莫 +ASA）安慰劑+替米沙坦（5,000名患者）,,（雙嘧達(dá)莫 +ASA）+

15、氯吡格雷 安慰劑+替米沙坦 安慰劑（5,000名患者）,10,000名患者,氯吡格雷+（雙嘧達(dá)莫 +ASA）安慰劑+替米沙坦 安慰劑（5,000名患者）,10,000,10,000,10,000名患者,20,000,試驗(yàn)設(shè)計(jì),PROFESS試驗(yàn)設(shè)計(jì),Hans-Christoph Diener, et al. Cerebrovasc Dis 2019;23:368–380.,,55歲以上的男性或女性患者90天內(nèi)發(fā)生過卒中

16、；50-54歲的患者和/或發(fā)生卒中后90-120天，且至少具有其中兩個(gè)危險(xiǎn)因素：糖尿病高血壓（收縮壓≥140或舒張壓≥ 90）卒中期間吸煙肥胖（BMI ＞30 ）既往有血管疾?。ㄗ渲校募」Ｋ阑蜃渲星坝型庵軇?dòng)脈疾?。┙K末器官損害（視網(wǎng)膜病，左心室肥大或微白蛋白尿）高血脂,卒中定義：局灶性腦血管缺血超過24小時(shí)；頭顱影像資料顯示出現(xiàn)新的梗死灶；頭顱影像資料排除出血性卒中，如果臨床癥狀足以診斷卒中，則不需要腦梗死的影像學(xué)

17、證據(jù),PROFESS入選標(biāo)準(zhǔn),Hans-Christoph Diener, et al. Cerebrovasc Dis 2019;23:368–380.,PRoFESS: 隨訪期間平均血壓,Yusuf S et al. N Engl J Med 359:1225-37.,替米沙坦 安慰劑 HR 95%CI P值880(8.7%) 934(9.2%)

18、 0.95 0.86,1.04 0.231,9667 9400 9135 6947 4457 2337 105210186 9725 9420 9148 6957 4404 2326 1045,Yusuf S et al. N Engl J Med 359:1225-37.,PROFESS首要終點(diǎn):再發(fā)卒

19、中,再發(fā)卒中(%),距隨機(jī)分組時(shí)間(年),替米沙坦,安慰劑,患者數(shù)量,,,替米沙坦,安慰劑,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-40,-30,-20,-10,0,10,20,30,0.11,3.8,0.004,3.8,3.8,3.8,0.009,0.13,CV死亡,CV事件,卒中,心梗,,,觀測(cè)值,預(yù)期值,PROFESS預(yù)期＊與實(shí)際觀測(cè)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)降低幅度,P,△SBP,-6,-17,-6,-20,-5,-26,-18,0,聯(lián)合治療更

20、好,雷米普利更好,＊根據(jù)薈萃-回歸分析(Lancet 2019; 358: 1305-15),NEJM 2019;359: 1225-37.,PROFESS主要結(jié)論,替米沙坦與安慰劑相比在降低卒中復(fù)發(fā)，主要心血管事件,預(yù)防新發(fā)糖尿病方面并沒有獲益,收縮期高血壓患者聯(lián)合治療防止心血管事件Avoiding Cardiovascular Events through COMbination Therapy in Patients LIvi

21、ng with Systolic HypertensionKenneth Jamerson,et al.N Engl J Med 2019;359:2417-28.,,,研究設(shè)計(jì),*Beta受體阻滯劑; alpha受體阻滯劑; 可樂定; (襻利尿劑).,添加降壓藥 *,,入選,絡(luò)活喜 5 mg +貝那普利 20 mg,,,,,,,隨機(jī)分組,貝那普利l 40 mg + HCTZ 12.5 mg,,貝那普利 40 mg + HCTZ

22、25 mg,,,,,,,,,添加降壓藥*,絡(luò)活喜5 mg +貝那普利 40 mg,絡(luò)活喜 10 +貝那普利 40 mg,貝那普利 20 mg + HCTZ 12.5 mg,服藥至 BP<140/90 mmHg;糖尿病或腎功受損的患者應(yīng)BP<130/80,Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2019;16(part2)193A,基線情況,,,,,,,,,,,,,,,,,125,130,1

23、35,140,145,0,6,18,24,30,42,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,12,36,ACEI / HCTZ N=5762,氨氯地平 / ACEI N=5744,收縮壓(mm Hg),平均收縮壓差值 0.9 mmHg p<0.001,時(shí)間(月),,,,,,,,,,,,,,,,,收縮壓變化---氨氯地平更強(qiáng)效,氨氯地平 / ACEI降壓效果顯著優(yōu)于ACEI / HCTZ,,,132.5mmHg,1

24、31.6mmHg,Kenneth Jamerson,et al.N Engl J Med 2019;359:2417-28.,血壓控制率(<140/90mmHg),ACEI / HCTZN=5762,血壓控制率 (%),CCB / ACEIN=5744,,,30,40,50,60,70,80,90,,,72.4%,,75.4%,,,,,,,,,,,,,Kenneth Jamerson,et al.N Engl J Med 20

25、19;359:2417-28.,主要終點(diǎn)：心血管發(fā)病率與死亡率,時(shí)間(月),累積事件發(fā)生率,HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90),ACEI/氫氯噻嗪(n=5762),,氨氯地平/ACEI(n=5744),,679,552,P<0.001,,,0.00,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0.14,0,6,12,18,24,30,36,42,,危險(xiǎn)降低20%,,,,,,,,,,,,,

26、,,,,氨氯地平 / ACEI組心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低達(dá)20%,Kaplan Meier曲線,患者數(shù)氨氯地平/ACEI 5512 5317 5141 4959 4739 2826 1447氫氯噻嗪/ACEI 5

27、483 5274 5082 4892 4655 2749 1390,Kenneth Jamerson,et al.N Engl J Med 2019;359:2417-28.,主要終點(diǎn)及組成,,,0.5,1.0,2.0,,,,,復(fù)合CV發(fā)病率/死亡率心血管死亡率致死或非致死性心梗致死或非致死性中

28、風(fēng)不穩(wěn)定心絞痛住院冠狀動(dòng)脈成形術(shù)猝死復(fù)蘇成功,危險(xiǎn)比 (95%),,,,,,,,,,,,,,CCB / ACEI更優(yōu),0.80 (0.72–0.90)0.80 (0.62-1.03)0.78 (0.62-0.99)0.84 (0.65-1.08)0.75 (0.50-1.10)0.86 (0.74-1.00)1.75 (0.73-4.17),,,ACEI / HCTZ更優(yōu),Kenneth Jamerson,et al.

29、N Engl J Med 2019;359:2417-28.,<0.001=0.08=0.04=0.17=0.14=0.04=0.20,P,ACCOMPLISH研究中氨氯地平/貝那普利的聯(lián)合方案不僅達(dá)到了非常卓越的血壓控制率，并且為高血壓患者采用聯(lián)合治療減少心血管事件提供了更佳選擇 ACCOMPLISH研究結(jié)果挑戰(zhàn)現(xiàn)有指南（JNC-7)中以利尿劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案,總 結(jié),,,,,2000PREVE

30、NT,ACCOMPLISH進(jìn)一步證實(shí)了絡(luò)活喜在一、二級(jí)預(yù)防研究中均一致減少冠心病事件,,,冠心病二級(jí)預(yù)防研究,2019IDNT,是否所有的CCB都是一樣的呢？,不同的CCB：預(yù)防心肌梗死趨勢(shì)不一致,Jan A. Staessen,et al. Hypertens Res 2019; 28: 385–407,,預(yù)測(cè)比值比,實(shí)際觀察比值比,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1.04,1.25,0.76,0.73,0.59,0.79

31、,0.79,0.74,0.71,0.76,Nifedipine,Nisoldipine,Amlodipine,30-60,20-40,5-10,ACTION(7665),NICOLE(819),PREVENT(825),CAMELOT(1318),IDNT2(1136),6.8,3.5,4.7,2.5,6.4,0.002,0.18,0.95,0.82,0.24,137/80,129/78,129/78,129/78,159/8

32、7,6.0,9.1,6.8,4.8,5.0,DHP,Dosage(mg/d),Trial(n),%with MI,心肌梗死Observed and predicted odds ratios(95%CI),P,BP(mmHg),ΔSBP(mmHg),,,,,,2.86,,,,氨氯地平在冠心病終點(diǎn)的獲益幅度和ACEI相當(dāng),Jan A. Staessen,et al. Hypertens Res 2019; 28: 385–40

33、7,,2.86,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1.04,0.76,0.25,0.71,0.76,0.74,0.73,0.79,0.59,0.79,0.79,0.79,0.79,0.79,0.66,0.93,0.61,0.80,0.55,0.79,0.93,0.79,0.79,0.65,0.70,0.69,1.00,0.89,DHP,Dosage(mg/d

34、),Trial(n),%withMI,MIObserved and predicted odds ratios(95%CI),P,BP(mmHg),ΔSBP(mmHg),Nifedipine,Nisoldipine,Amlodipine,30-60,20-40,5-10,ACTION(7665),NICOLE(819),PREVENT(825),CAMELOT(1318),IDNT2(1136),6.8,3.5,4.

35、7,2.5,6.4,0.002,0.18,0.95,0.82,0.24,137/80,129/78,129/78,129/78,159/87,6.0,9.1,6.8,4.8,5.0,,,,,,Ramipril,10,HOPE(9297),11.1,5-10,PART2(617),8.9,1.25,5-20,10-20,4,4+2.5 Ind.,4-8,5-10,DIABHYCAR(4912),SCAT(460),CAMELOT

36、(1332),PROGRESS/Mono(2561),PROGRESS/Comb(3544),EUROPA(12218),PEACE(8290),Enalapril,Perindopril,Trandolapril,2.8,4.6,2.3,4.4,4.4,6.0,5.1,0.35,0.52,0.35,0.60,0.34,0.43,0.65,0.29,0.27,139/79,133/79,145/82,130/78,129/77

37、,147/86,147/86,137/82,134/78,3.3,5.0,1.5,4.0,4.9,5.0,12.0,5.0,0.2,ACEI,,,,,,,,,,,,,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,有利于治療組,有利于安慰劑,,,,,,,,,,預(yù)測(cè)比值比,實(shí)際觀察比值比,,,苯磺酸氨氯地平減少心肌梗死事件證據(jù)充分,氨氯地平減少心肌梗死優(yōu)于ARB,時(shí)間(月),首發(fā)心梗事件的患者比例( %),,危險(xiǎn)降低19

38、%,,0612182430364248546066,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,纈沙坦組(n=7596),氨氯地平組(n=7649),,HR = 1.19; 95% CI = 1.02-1.38; P = 0.02,,76543210,氨氯地平顯著降低致死及非致死性心肌梗死危險(xiǎn)19%,Julius S et al. Lancet 2019; 363: 2022–2031.,氨氯地平

39、基礎(chǔ)治療組較阿替洛爾基礎(chǔ)治療組全面獲益,0.50,0.70,1.00,1.45,非致死性MI(除外無癥狀MI)+ 致死性冠心病總的冠心病終點(diǎn)事件 總的心血管病事件和操作總死亡率 心血管病死亡率 致死性和非致死性腦卒中致死性和非致死性心力衰竭,,,,,,,2.00,,,,,HR (95% CI)0.90 (0.79-1.02)0.87 (0.76-1.00)0.87 (0.79-0.96)0.84 (0.78-0.

40、90)0.89 (0.81-0.99)0.76 (0.65-0.90)0.77 (0.66-0.89)0.84 (0.66-1.05),Dahlöf B et al. Lancet 2019:366;895-906.,氨氯地平?ACEI更優(yōu),阿替洛爾?芐氟噻嗪更優(yōu),首要終點(diǎn),次要終點(diǎn),非致死性MI(包括癥狀MI)+致死性冠心病,ALLHAT：氨氯地平組累計(jì)CHD發(fā)生率與賴諾普利組相似,,,,,,,,,,,,,,0.20

41、0.150.100.050.00,0 1 2 3 4 5 6 7,,,基線有CHD(n=4472),氨氯地平賴諾普利,,一級(jí)終點(diǎn)事件發(fā)生時(shí)間（年）,,,,,賴/氨 1.06(0.99-1.32) 0.69,RR(95%Cl

42、) P 值,累計(jì)CHD 發(fā)生率,,,,,,,,,,,,,,0.200.150.100.050.00,0 1 2 3 4 5 6 7,,,基線無CHD(n=13492),氨氯地平賴諾普利,,,,,賴/氨 0.98(0

43、.88-1.13) 0.78,RR(95%Cl) P 值,,,,氨氯地平減少冠心病與ACEI相似,一級(jí)終點(diǎn)事件發(fā)生時(shí)間（年）,Frans H.H. Leenen et al. Hypertension. 2019;48:374-384.,Nissen et al. JAMA. 2019;292:2217-2226.,安慰劑 655588 55852548

44、8氨氯地平663623599574535,累積心血管事件率*,安慰劑,,,,,,,,,,,,氨氯地平,主要終點(diǎn),隨訪(月),各時(shí)期存在危險(xiǎn)性人數(shù),HR (95% CI ):0.69 (0.54-0.88), P = 0.003,,,依那普利,,19%,,,,15%,,P=0.16,P=0.10,P=0.003,,危險(xiǎn)降低,31%,*心血管死亡,非致死性心肌梗死,心臟驟停行復(fù)蘇術(shù),冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù), 因心絞痛住院,因充

45、血性心力衰竭住院,致死性/非致死性腦卒中或短暫腦缺血發(fā)作,任何新發(fā)外周血管疾病.,氨氯地平顯著減少冠心病患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)31%,,,,,,,,,1%,VS.安慰劑,VS.ACEI,VS.ARB,VS.利尿劑/β受體阻滯劑,薈萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136),冠心病事件發(fā)生危險(xiǎn)降低(%),薈萃分析:IDNT(n=1146)/ VALUE(n=15245),薈萃分析:ALLH

46、AT(n=18102)/CAMELOT(n=1336),薈萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336),,Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2019;48:359-361.,4%,P=0.26,P=0.89,,,P=0.009,18%,31%,薈萃分析:氨氯地平減少冠心病事件與ACEI類似,氨氯地平減少冠心病事件優(yōu)于ARB，與ACEI相當(dāng),William J. E

47、lliott et al. Circulation 2019;113:2763-2772,,CCB在減少冠心病事件并不相同,,,,冠心病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比,CCB與對(duì)照藥物收縮壓差值 (mm Hg),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,ACTION,,,,,,,,,,,NORDIL,INSIGHT,STOP-2-A,STOP-2-C,ALLHAT-A,ALLHAT-D,,INVEST

48、,CONVINCE,,ASCOT,VALUE,,,Syst-Eur,Syst-China,IDNT-pbo,IDNT-Irbe,-5 0 5,,10 15,0.50,0.75,1.00,1.25,1.50,,,,,,,降壓未帶來相應(yīng)獲益區(qū),Brown et al: Lancet 2000: 56: 3

49、66-372,INSIGHT：終點(diǎn)事件,ACTION：主要終點(diǎn),,Philip A Poole-Wilson,et al. Lancet 2019; 364: 849–57,Hansson L, Lindholm L,et al. Lancet 2019; 354: 1751-1756,2.0,1.04,(0.86-1.26),0.67,0.77,(0.61-0.96),0.018,1.02,(0.84-1.24),0.84,0.95,

50、(0.83-1.08),0.42,1.03,(0.89-1.19),0.71,0.98,(0.74-1.31),0.91,1.10,(0.90-1.34),0.37,0.78,(0.63-0.97),0.025,,RR(95% CI),p,依那普利/賴諾普利更好( n=2205),非洛地平/依拉地平更好(n=2196),,,,0.5,1.0,心血管死亡率,心梗,卒中,主要心血管事件,總體死亡率,糖尿病發(fā)生,房顫發(fā)生,充血性心衰,,,

51、,,,,,,,,,,,,,,,STOP-2研究：非洛地平減少心梗不如ACEI,,,,更多減少心梗,氨氯地平心梗獲益機(jī)制探源,,高質(zhì)量降壓： 強(qiáng)效 平穩(wěn) 持久 降低中心動(dòng)脈壓 降壓速度…作用的Ca2+通道亞型,ALLHAT,VALUE,ASCOT-BPLA,CASE-J,-10,-17.3,-15.2,-27.5,-25.7,-30.0,-28.1,降壓幅度(mmHg),,,,,,,,,-30,-20,-10,0,氨

52、氯地平,對(duì)照藥,-11.5,1.JAMA. 2019;288:2981-2997.2.Julius S et al. Lancet 2019; 363: 2022–31.3.Bjorn Dahlof et al. Lancet 2019; 366: 895–906.4.Neil R Poulter et al. Lancet 2019; 366: 907–913.5. Hypertension. 2019 Feb;51(2):3

53、93-8.,＊,＊,＊,＊,＊ P < 0.0001,＊ ＊ P < 0.001,賴諾普利,纈沙坦,阿替洛爾,坎地沙坦,,氨氯地平高質(zhì)量降壓：更強(qiáng)效降壓,* P=0.039,2.7mmHg,最后4個(gè)小時(shí)收縮壓差值達(dá),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1 6 11 16,21 24,,,,,

54、給藥后時(shí)間(小時(shí)),2,1,0,-,1,-,2,-,3,-,4,兩組平均收縮壓差值(mmHg),,,,氨氯地平控制服藥后20-24小時(shí)血壓，顯著優(yōu)于纈沙坦,VALUE研究24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓亞組(n=695):服藥后24小時(shí)內(nèi)纈沙坦組 vs. 氨氯地平組收縮壓差值,Pedersen et al. J Hypertens 2019;25:707-712.,氨氯地平高質(zhì)量降壓：更持久降壓,*,同等條件下，氨氯地平T/P比值最高,Can J Ca

55、rdiol. 2019 May;14(5):682-8.,硝苯地平控釋片60mg氨氯地平10mg非洛地平緩釋片10mg,DBP,SBP,DBP,SBP,DBP,SBP,T/P比值,,,,,,,,,,,,,68%,88%,50%,53%,82%,34%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,120%,,美國(guó)FDA T/ P下限,,氨氯地平高質(zhì)量降壓：更平穩(wěn)降壓,Williams B et al. Circulation 20

56、19;113:1213-1225.,收縮壓 (mmHg),氨氯地平組(n=1042),阿替洛爾組(n=1031),外周收縮壓,中心收縮壓,相差0.7mmHg (P=0.2),,,相差4.3mmHg (P<0.0001),,,,,,,,,,,,,,,,120,122,124,126,128,130,132,134,136,氨氯地平為基礎(chǔ)治療方案更有效控制中心動(dòng)脈壓,,氨氯地平更有效降低中心動(dòng)脈壓,---降壓速度,關(guān)于降壓質(zhì)量?jī)?nèi)涵的進(jìn)

57、一步思考,,“大多數(shù)慢性高血壓病人應(yīng)該在 幾周內(nèi)逐漸降低血壓至目標(biāo)水平，這樣對(duì)遠(yuǎn)期事件的減低有益?！?中國(guó)高血壓防治指南,2019ACC/AHA 冠心病降壓治療建議,“in patients with an elevated DBP and occlusive CAD with evidence of myocardial ischemia, the BP should be lowered slowly”,指南、建議對(duì)降壓速度的描述,

58、﹡NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死；STEMI： ST段抬高型心肌梗死,2019ACC/AHA冠心病降壓治療建議--高血壓冠心病患者應(yīng)和緩降壓,起始降壓治療,Hypertension is a risk factor. It is not an emergency,日本高血壓指南對(duì)降壓速度的建議,使血壓在2-3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)達(dá)標(biāo),Toshio OGIHARA, et al.Hypertens Res 2019; 26: 1–36

59、,,興奮,,,,,,,抑制,降壓過快危害一： 導(dǎo)致心率增加,,,心率過快是心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素和預(yù)測(cè)因素,姚泰主編，《生理學(xué)》，人民衛(wèi)生出版社，2019,Xavier Jouven,et al. Am J Cardiol 2009(in press),基線心率三分位數(shù),微小的心率變化，嚴(yán)重的心臟損害,靜息心率每增加5bpm顯著增加心血管死亡、心梗、心衰等心血管事件發(fā)生率,Lancet. 2019 Sep 6;372(9641):81

60、7-21,BEAUTIFUL 研究: 增加5bpm心血管事件顯著增加,降壓過快危害二：引起冠脈血供不足,冠心病及高血壓患者,冠脈粥樣硬化,冠脈自我調(diào)節(jié)力降低,,,冠脈血供不足,,回心血量減少,冠心病,高血壓,心率增加降低冠脈血流儲(chǔ)備,正常冠脈血流儲(chǔ)備,心室肥厚、心率增高、冠脈狹窄情況下冠脈血流儲(chǔ)備,Cruickshank JM,et al.European Heart Journal, 1992 Sep;13 Suppl D:39-4

61、3.,血流比例（血管舒張前/血管舒張）=5,冠脈血流,最大血管舒張,自動(dòng)調(diào)節(jié)范圍,最大血管收縮,冠脈壓,血流儲(chǔ)備,冠脈血流,冠脈壓,正常,最大血管舒張,心室肥厚心率增加前負(fù)荷增加,50%,70%,80%,85%,90%,85%,80%,70%,50%,,,,,,,,,,,,,,,,氨氯地平的分子結(jié)構(gòu),,,,,,,,,,,,CH3OOC,CH3,H,,,,,,H,Cl,COOC2H5,CH2OCH2CH2NH3+,帶正電荷的氨基側(cè)鏈,

62、氨氯地平的分子側(cè)鏈帶正電荷,因此可在帶負(fù)電荷的細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層中緩慢移行,并緩慢地與鈣通道受體結(jié)合與解離,因此起效和緩，作用持久,,,,,,,,,,CH3OOC,CH3,H,,,H,COOCH3,CH3,硝苯地平,氨氯地平,,,,,,,,,CH3OOC,CH3,H,,,H,COOC2H3,CH3,非洛地平,,,,,,,N,N,,,,,,N,,,,,,,,Norvasc USPI.Adlat CC USPI.PLENDIL (fel

63、odipine) USPI.,氨氯地平的藥代動(dòng)力學(xué),Mims Annual 1994.產(chǎn)品資料:Kaiser G et al. 1990,Ulm Eh etal, 1982, Salveth A, 1990,,,,硝苯地平控釋片降壓顯著增加心率,Poole-Wilson PA et al. Lancet 2019; 364: 849-57,,,,,,,0,1,2,3,4,5,,6,Follow-up (years),Nifedipin

64、ePlacebo,,,,,140,,,,mmHg,,80,,,,b/min,Heart rate,SBP,p < 0.0001,p < 0.0001,p < 0.0001,DBP,ACTION,,,,氨氯地平的研究中未增加心率,,冠脈缺血,氨氯地平和緩降壓，帶來心血管獲益,姚泰主編，《生理學(xué)》，人民衛(wèi)生出版社，2019,x,x,x,,更多減少心梗,,,,氨氯地平心梗獲益機(jī)制探源二：關(guān)于二氫吡啶類CCB作用的Ca2

65、+通道亞型,既往研究成果L-型 Ca2+通道是二氫吡啶類CCB的主要作用位點(diǎn)二氫吡啶類CCB的降壓療效源自抑制L-型Ca2+通道最新進(jìn)展多種二氫吡啶類CCB還可抑制其他Ca2+通道亞型：N、T、P/Q-型Ca 2+通道抑制非L-型Ca2+通道帶來更多收益抑制非L-型Ca2+通道完善了單純L-型CCB的缺陷,6 subtypes of voltage-dependent calcium channels,Long lasti

66、ng Neural Transient,Purkinje Residual,,N-型Ca2+通道的分布,Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2019) 798–802,,大量分布于交感神經(jīng)末梢在調(diào)控交感神經(jīng)活性中發(fā)揮重要作用N-型Ca2+通道選擇性抑制劑可以阻斷去甲腎上腺素釋放,氨氯地平同時(shí)作用于L、N型鈣通道,硝苯地平、非洛地平僅阻斷L型鈣通道,,,,,,,,0,50,

67、100,硝苯地平,氨氯地平,非洛地平,通道阻滯率（%）,N-型,L-型,,JPET 2019;291:464–473,*檢索關(guān)鍵詞：分別用amlodipine、nifedipine gits、felodipine extended release在PubMed檢索；檢索日期：2019年9月22日,指南中引用氨氯地平臨床研究高達(dá)40處,CCB的臨床研究,PUBMED索引*,ESH/ESC高血壓指南,ESH/ESC高血壓指南,文獻(xiàn)數(shù)量,氨

68、氯地平,硝苯地平控釋片,非洛地平緩釋片,,2642,245,136,,,,,,,,,,,,,0,300,600,900,1200,1500,1800,2100,2400,2700,40處,8處,11處,氨氯地平,硝苯地平控釋片研究,非洛地平緩釋片研究,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,,已上市或正在研究的降壓復(fù)方制劑,,絡(luò)活喜,貝那普利,絡(luò)活喜：降壓治療的理想基礎(chǔ)用藥,2019ESC高血壓指南,降低心腦血管事件是

69、降壓治療的根本目的，降壓治療的心腦血管獲益主要源自血壓降低，某些藥物在特定情況可帶來更多獲益2019年，針對(duì)“高?；颊摺钡膸讉€(gè)ARB的研究結(jié)果為陰性，進(jìn)一步提示更應(yīng)該關(guān)注降壓質(zhì)量而不是依賴某些降壓藥物的“全面保護(hù)作用”，氨氯地平與ACEI的聯(lián)合治療帶來更理想的血壓控制率和更多的心血管獲益，進(jìn)一步充實(shí)了氨氯地平更多獲益的臨床證據(jù)氨氯地平高質(zhì)量降壓：強(qiáng)效、平穩(wěn)、持久降壓，有效控制中心動(dòng)脈壓，降壓和緩不增加心率，從而帶來更多心腦血管獲益，