2型糖尿病的口服藥治療

1、2型糖尿病的口服降糖藥治療簡介,,2型糖尿病的發(fā)生,胰島素分泌缺陷 胰島素生物作用障礙,健康者胰島素分泌特點,胰島素分泌為搏動式分泌 進餐后胰島素分泌迅速增加 ,使餐后血糖水平維持在一個較為嚴密的范圍內(nèi) 兩餐間血漿胰島素水平迅速恢復至基礎狀態(tài) 餐時胰島素分泌對維持24小時血糖控制非常重要,第1時相：胰島素峰值高而尖銳,持續(xù)時間僅數(shù)分鐘 第2時相：胰島素曲線上升平緩，面積較大, 維持數(shù)小時,24小時胰島素分泌總量與健康者

2、相似 胰島素分泌搏動小而不規(guī)則 缺乏對靜脈輸注葡萄糖的第一時相胰島素分泌應答 餐后胰島素第二時相分泌緩慢上升，峰值降低，兩餐間不恢復到基礎狀態(tài) 對其它胰島素分泌促進劑反應‘正?！?，葡萄糖增效作用降低或者消失 胰島素原分泌增加,2型糖尿病患者胰島素分泌特點,胰島素1相分泌從正常、大于正常，而逐漸轉(zhuǎn)向降低消失,胰島素分泌模式,,,800,,,6am,時 間,,,,10am,,2pm,,6pm,,10pm,,2am,,6am,,,,

3、,,,,,700,600,500,400,300,200,100,,,健康對照(n=14),2型糖尿病患者(n=16),Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,胰島素分泌速率(pmol/min),2 型糖尿病治療策略,Cannes Symposium 98. Insulin Resistance, Type 2 diabetes and Metformin,單藥治療可控制FPG&l

4、t;120mg/dL,HbA1C<7%繼續(xù),單藥治療不足以控制FPG>140mg/dL,HbA1C>8%開始OHA聯(lián)合治療或胰島素補充治療,聯(lián)合藥物治療或胰島素補充治療可控制繼續(xù),聯(lián)合藥物治療或胰島素補充治療不足以控制開始胰島素替代治療,,,,,,,,,口服降糖藥分類（OHA）,非磺脲類胰島素促分泌劑（苯甲酸衍生物）磺脲類胰島素促分泌劑雙胍類胰島素增敏劑α-葡萄糖苷酶抑制劑,各類口服降糖藥的作用部

5、位,↑諾和龍(瑞格列奈)（Repaglinide)↑磺脲類,胰腺,胰島素分泌受損,葡萄糖,↓葡萄糖苷 酶抑制劑,腸道,高血糖,↑HGP,肝臟,↓葡萄糖攝取,肌肉,↓二甲雙胍±胰島素增敏劑,↑二甲雙胍↑胰島素增敏劑,口服降糖藥分類,促胰島素分泌劑非磺脲類藥物:瑞格列奈磺脲類藥物:格列吡嗪 增加胰島素敏感性 雙胍類藥物:二甲雙呱 胰島素增敏劑:羅格列酮葡萄糖苷酶抑制劑:

6、阿卡波糖,2型糖尿病的治療目的 1、控制24小時血糖在合理范圍內(nèi)； 2、減少尿糖排量； 3、降低餐后血糖 （1）餐后高血糖是DM慢性并發(fā)癥基礎 （2）30％T2DM初診已有并發(fā)癥 （3）2型DM并發(fā)癥與療程呈正相關(guān) （4）餐后血糖占全日8-12h （5）餐后血糖使HbA1c↑ （6）餐后高血糖促進高凝狀態(tài)（凝血酶 ）

7、 （7）餐后高血糖WBC與內(nèi)皮細胞粘附力 促進A硬化,,,4、使HbA1C? UKPDS示， HbA1C ?6％，冠心病危險性上升11％5、降糖的同時，有降脂改善微循環(huán)作用6、最終目的是延緩、減少、杜絕大、微血管并 發(fā)癥。,2型糖尿病的治療目的,口服降糖藥適應癥,用于治療2型糖尿病飲食控制及運動治療，血糖控制不滿意者2型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應采用胰島素治療：酮癥酸中毒高滲性非酮癥性

8、酸中毒合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù)妊娠使用口服降糖藥，血糖控制不滿意者,對口服降糖藥的要求（1）安全、有效（2）副作用?。?）依從性佳（4）降低空腹血糖的同時，降低餐后血糖（5）降低HbA1C（6）無嚴重低血糖使用口服降糖藥的注意要點（1）個體化（2）隨機性（3）選擇病人的合理性（4）告之病人口服降糖藥是非根治性,口服降糖藥,前言非磺脲類胰島素促分泌劑磺脲類胰島素促分泌劑雙胍類胰島素增敏劑α-葡萄糖苷酶抑

9、制劑,,,,,“通常2型糖尿病患者多有腎臟功能不全、心血管病變及肝臟問題，并且這些患者有忘記進餐或者需要加餐的可能。因為這些原因，所以在治療時需要選用一種作用持續(xù)時間較短的藥物，這種藥物引起低血糖的危險性較低?！盤hysician Guide to Non-Insulin-Dependent(Type 2) Diabetes; Diagnosis and Treatment(2nd edition):

10、p 39, ADA-CEP 1984, 1988,治 療 的 需 求,瑞格列奈（Repaglinide) ---Novonorm(諾和龍)瑞格列奈的化學結(jié)構(gòu),化 學 名 稱 ： (S)-2 乙 氧 基 - 4(2[[3-甲 基 -1-[2-(1- 吡 啶 基 )苯 基 ]-丁 烷 基 ]- 胺 基 ]- 2 氧 乙 基 ] 苯 甲 酸,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CH2,CH3

11、,CH3,CH2,CH,H,CH2,OH,CH3,C,O,O,O,NH,N,C,C,,,,,,,,,去極化,,,,K,+,,,,,,關(guān)閉,ATP,ADP,,瑞格列奈結(jié)合位點,,磺脲類降糖藥物結(jié)合位點,瑞格列奈 的結(jié)合位點,磺脲類降糖藥物,Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47,瑞格列奈的作用機理,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

12、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,ATP敏 感 的 鉀 通 道,電 壓 依 賴 的 鈣 離 子 通 道,細 胞 膜,電 位,Ca,2+,ATP,胰 島 素,葡 萄 糖,依 賴 鈣 離 子 的 鉀 通 道,代 謝,蛋 白 質(zhì) 合 成,胰 島 素 顆 粒,細 胞 核,鈉 離 子 通 道,氯 離 子 通 道,,,,,,,,,,,,,,,,,,

13、,,,,3,,,瑞格列奈,Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47,諾和龍與磺脲類不同：結(jié)合位點不同，不進入β細胞內(nèi)不抑制細胞內(nèi)蛋白質(zhì)（如胰島素原）合成不引起胰島素的直接胞泌作用不導致β細胞功能耗竭,瑞格列奈藥代動力學,服 藥 后 時 間 (分 鐘 ),,0,100,200,,,,,,瑞格列奈濃度 (mg/l),25,20,15,10,5,0,,,,,,,,,,,,,,,,,,300,400,其特點：快速起

14、效 有效 快速代謝 控制整體血糖起效最快的口服降糖藥1h達最大血藥濃度半衰期1h,,,瑞格列奈的作用,Diabetes Intervention Study (DIS)( 1139名患者，平均追蹤11年 )餐后高血糖是引起心肌梗塞發(fā)生的危險因素 餐后高血糖使心血管并發(fā)癥死亡率升高 空腹血糖水平與心肌梗塞發(fā)病率及死亡率無顯著的統(tǒng)計學相關(guān)關(guān)系,Hanefeld

15、M, et al.: Diabetologia, 1996,控制餐后高血糖的重要性,控制餐后高血糖的重要性,UKPDS證實：長期有效控制餐后高血糖，能顯著降低糖尿病并發(fā)癥，特別是心血管疾病的危險性專家指出：流行病學及機理學研究表明，餐后代謝紊亂將導致心血管病變的發(fā)生，糾正餐后代謝紊亂，將是預防及治療糖尿病引起心血管病變策略的重要部分*。,* P.J. Lefebvre, A, J. Scheen, The Postprandial

16、State Risk of Cardiovascular Disease, Diabetic Medicine 15 (supplement 4 ): S63-S68,,,,,瑞格列奈– 有效降低餐后高血糖,Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21,瑞格列奈 – 降低餐后血糖5.7mmol/ 瑞格列奈 – 降低空腹血糖4.1mmol/l 瑞格列奈 – 降低 HbA1c 1.8%,,,,,,,,,,,,,

17、,,,,,,,,,,,,,,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,HbA1c (%),二甲雙胍瑞格列奈 格列吡嗪,a 糖苷酶抑制劑,曲格列酮,各種藥物對HbA1c的影響,Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA),轉(zhuǎn)用瑞格列奈治療(n=29),使用二甲雙胍治療,瑞格列奈組治療劑量為0.5---4mg/day,

18、3個月維持期,繼續(xù)二甲雙胍治療(n=27),瑞格列奈+二甲雙胍(n=27),瑞格列奈 + 二甲雙胍,Moses R et al, Diabetes Care 1999,HbA1c及空腹血糖水平的改變,R Moses et al, 1997,瑞格列奈 + 二甲雙胍聯(lián)合治療患者所達到的血糖控制水平,R Moses et al, 1997,£ 7 %,£ 9 %,> 9 %,,,瑞格列奈與曲格列酮聯(lián)合,Raskin

19、 P, 1999, Diabetologia; 42,,實驗設計,HbA1c 的變化(%),對HbA1c的效果,,,,,,瑞格列奈與NPH胰島素聯(lián)合應用,*入選患者為單用瑞格列奈血糖控制不佳者Eriksson et al. 1999 Diabetes, (Suppl 1) Landin - Olsson et al. 1999 Diabetes; (Suppl 1),,,,,,,瑞格列奈 (4 mg 餐前) (n = 28),4

20、mg 瑞格列奈3餐前,聯(lián)合(4 mg 瑞格列奈 + 8-28單位NPH胰島素)(n = 27),NPH 胰島素 (8-28 單位)+ 安慰劑 (n = 28),–,,,周,,3,,6,30,,,,劑量調(diào)整期20 天,,劑量維持期,,,入選期*,0,,,,,,,,,實驗設計,,對于空腹血糖的效果,,*,Visit 12,,,,,,9,,,,,,,,,,,,,,,11,13,15,17,篩查,基值,FPG (mmol/L),***

21、,*,**,,,瑞格列奈,安慰劑 + NPH胰島素,瑞格列奈+ NPH胰島素,* p = 0.011 **p = 0.001 ***p = 0.001,與曲格列酮相比，瑞格列奈對 HbA1c的降低作用更佳瑞格列奈與曲格列酮，二甲雙胍或NPH-胰島素聯(lián)合治療比單用瑞格列奈對血糖的控制作用更佳，值得推薦,瑞格列奈聯(lián)合治療療效總結(jié)：,瑞格列奈的不良反應,瑞格列奈主要的副作用為輕度低血糖,通過給碳水化合物較容易糾正,瑞格列奈無腎毒性作

22、用,此藥主要由肝臟CYP 3A4酶系代謝為非活性物，肝損害者血漿藥物濃度升高92% 經(jīng)糞膽途徑排出，無腎毒性作用歐洲藥物評審委員會認定瑞格列奈是目前可以在 “腎功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服降糖藥藥,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,* 瑞格列奈 vs. 磺 脲 類 : p < 0.03,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,瑞 格 列 奈,格 列 苯 脲,格 列 齊 特,格 列 吡 嗪,

23、磺 脲類 聯(lián) 合用 藥,*,,發(fā)生低血糖的比率(%),瑞格列奈與磺脲類藥物發(fā)生低血糖相對危險性的比較,瑞格列奈用藥指南*,磺脲類藥物使用者,停用磺脲類藥物,瑞格列奈1mg/餐前,,*以上指南僅供處方參考，請在醫(yī)生指導下合理使用瑞格列奈在使用以上瑞格列奈劑量，血糖控制不滿意時，可加大瑞格列奈用量，最大可至4mg/餐時或16mg/日,瑞格列奈用藥指南*,雙胍類藥物使用者,葡萄糖苷酶抑制劑+ 雙胍類使用者,,,瑞格列奈0.5mg

24、/餐前+ 二甲雙胍,,*以上指南僅供處方參考，請在醫(yī)生指導下合理使用瑞格列奈在使用以上瑞格列奈劑量，血糖控制不滿意時，可加大瑞格列奈用量，最大可至4mg/餐時或16mg/日,血糖控制不滿意,葡萄糖苷酶抑制劑+磺脲類藥物使用者,二甲雙胍+磺脲類藥物使用者,,,瑞格列奈1mg/餐前+ 二甲雙胍,,停用葡萄糖苷酶抑制劑和磺脲類藥物,2024/3/28,39,非磺酰脲類促胰島素分泌劑：那格列奈（Nateglinide),化學結(jié)構(gòu)

25、：非磺酰脲類，為苯丙安酸衍生物作用方式基本同于磺脲類，促使KATP通道關(guān)閉，膜去極化，鈣通道開放，鈣離子內(nèi)流，胰島素顆粒移動，胰島素分泌；但與KATP通道結(jié)合、離解的速度皆快、刺激胰島素分泌的作用快速而短暫KATP通道的組織選擇性較SU好，對血管內(nèi)皮細胞、心肌細胞KATP通道的結(jié)合較少具快速降低餐后高血糖的作用，單獨應用低血糖較少,口服降糖藥,前言非磺脲類胰島素促分泌劑磺脲類胰島素促分泌劑雙胍類胰島素增敏劑α-葡萄糖苷酶

26、抑制劑,生理狀態(tài)下葡萄糖刺激胰島素釋放的模式,磺脲類藥物作用機理,刺激胰島B細胞分泌胰島素可與B細胞膜上的SU受體特異性結(jié)合關(guān)閉K+通道，使膜電位改變開啟Ca++通道，細胞內(nèi)Ca++升高，促使胰島素分泌外周作用減輕肝臟胰島素抵抗減輕肌肉組織胰島素抵抗,2024/3/28,44,磺酰脲類降糖藥治療效果,大多數(shù)2型糖尿病患者開始應用時有效空腹及餐后血糖可降低HbA1c可下降1－2％隨著療程延長，效果漸差：磺脲類繼發(fā)性失

27、效(效差) 每年約10％患者失效(效差) 5年后，約半數(shù)患者還能保持滿意血糖控制UKPDS：第1年，血糖明顯下降，血胰島素明顯升高，以后血糖逐年上升，胰島素逐年下降，至第6年兩者恢復至用SU治療前的水平,磺脲類藥物藥代動力學,格列本脲(Glibenclamide,優(yōu)降糖),1. 作用強，降糖作用是D860的200倍，達美康的20倍。2. 作用時間長，口服后2~6小時達血漿

28、高峰濃度，半壽期10~16小時。因藥物與胰島β細胞結(jié)合，緩慢釋放，作用時間可持續(xù)24小時，被稱為第二代SU中的長效制劑。3.  優(yōu)降糖吸收后主要在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物無活性，并以代謝產(chǎn)物的形式從膽汁和腎臟排泄，二種途徑各占50%。腎功不全者長期服用可發(fā)生血中積蓄。,格列本脲(Glibenclamide,優(yōu)降糖),注意事項1、 因效果好、作用時間長，故易引起低血糖。低血糖多嚴重、頑固、難以糾正，特別是60歲以上的老年

29、人。2、從小劑量開始使用，逐漸加量。3、當使用優(yōu)降糖失效后，應改用胰島素，若改用其它磺脲類不會更有效。4、 預防微血管病變不如達美康，糾正脂代謝紊亂不如美吡達。,格列齊特(Gliclazide,達美康),1.        通過胰島素增加肌糖原合成酶活性和脂肪組織的葡萄糖轉(zhuǎn)運作用，使肝葡萄糖的生成降低，外周組織對葡萄糖的攝取和儲存增加，從而減輕胰島素抵抗，增加胰

30、島素敏感性。2.        達美康能清除自由基，增加超氧化歧化酶活性，降低脂質(zhì)過氧化物，減少血小板凝聚；改善血管壁中纖溶酶的活性，血液粘滯度降低，有效對抗微血栓形成，預防及延緩微血管并發(fā)癥的進程。3.        有效降低甘油三脂、膽固醇和游離脂肪酸含量，改善糖尿病者脂肪代謝紊亂，降低大血

31、管病變危險性。,格列喹酮(Gliquidone,糖適平),1  優(yōu)點是藥物主要在肝膽系統(tǒng)排泄，僅5%從腎臟排泄。因此輕重度腎功能損害者也可服用。藥物在糖尿病腎病時幾乎100%從肝膽系統(tǒng)排出，而且長期使用可使尿蛋白減少，對已有腎動脈硬化，腎功能受損的老年患者尤為適用。2  糖適平作用平和，極少發(fā)生低血糖，即使發(fā)生低血糖程度也較輕。,2024/3/28,50,格列吡嗪(Glipizide,美吡噠、優(yōu)

32、達靈),短效吸收迅速、完全；為SU中速效、短效制劑；降血糖作用較明顯，較少引起嚴重低血糖；可促進餐后胰島素的快速釋放；常用量每日5－20mg，分早晚餐前二次服用。,2024/3/28,51,格列吡嗪控釋片(Glipizide XL,瑞易寧),為按特殊的胃腸道系統(tǒng)(GITS)設計的控釋制劑；日服一次，可使全天血藥濃度維持在一個較穩(wěn)定的水平；不必餐前半小時服藥，每天早餐時服一次即可；每餐后可有血胰島素峰值出現(xiàn)；可增加胰島素

33、的敏感性；對空腹血糖的控制較速釋格列吡嗪為優(yōu)。,2024/3/28,52,新一代磺酰脲類（Glimepiride,亞美利）,與優(yōu)降糖相比，降血糖作用快且持久，促胰島素釋放的作用更快血漿半衰期9小時，每日用藥一次即可臨床用于2型糖尿病，每日1mg;4mg;8mg, FBG, PBG,HbA1C皆明顯改善僅有輕度低血糖反應,磺脲類藥物的副作用,磺脲類主要副作用為低血糖--- 低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺，且持續(xù)時間

34、長，導致永久性神經(jīng)損害可能的心血管不良反應？？--有爭論 UGDP認為磺脲類藥物能關(guān)閉心肌細胞膜上ATP敏感的鉀通道，妨礙心臟對缺血時的正常擴張反應,磺脲類藥物繼發(fā)性失效,磺脲類藥物繼發(fā)性失效是指開始控制有效，但經(jīng)過一定治療階段后療效下降的現(xiàn)象。該現(xiàn)象的發(fā)生率每年為5％～10％；其原因是由于胰島B細胞功能持續(xù)衰退所致，還可能是體內(nèi)磺脲類受體的敏感性降低造成。對繼發(fā)性失效的處理可用聯(lián)合治療方案，在維持磺脲類藥物足夠治療劑量基礎上

35、加用其他作用原理不同的口服降糖藥，或于睡前加中效胰島素；另外，也可以完全用胰島素替代治療一段時間，使患者自身胰島B細胞休養(yǎng)一段時間，待其功能恢復后依然有換用口服降糖藥的可能。,2024/3/28,55,磺酰脲類繼發(fā)性失效的原因(1),糖尿病治療上的原因病人未遵醫(yī)囑按時按量服藥飲食控制放松，進食量增多體育鍛煉減少磺脲藥劑量不足,磺脲類藥物繼發(fā)性失效是指開始控制有效，但經(jīng)過一定治療階段后療效下降的現(xiàn)象。該現(xiàn)象的發(fā)生率每年為5％～10

36、％,2024/3/28,56,磺酰脲類繼發(fā)性失效的原因(2),病人出現(xiàn)如下夾雜情況：同時發(fā)生其他疾病發(fā)生了某種應激狀態(tài)(精神刺激、焦慮)病人使用了可加重糖尿病的藥物：抑制劑胰島素分泌或效應的藥物：糖皮質(zhì)激素、 雌激素、噻唑類利尿劑、襻利尿劑、β－阻滯劑；加速SU代謝的藥物：巴比妥類、利福平,2024/3/28,57,磺酰脲類繼發(fā)性失效的原因(3),高血糖的毒性作用：胰島素分泌障礙，胰島素敏感性降低；糖尿病本身的

37、發(fā)展：β細胞分泌胰島素缺陷加重胰島素抵抗加重。,2024/3/28,58,磺酰脲類繼發(fā)性失效采取措施,對繼發(fā)性失效的處理可用聯(lián)合治療方案，在維持磺脲類藥物足夠治療劑量基礎上加用其他作用原理不同的口服降糖藥，或于睡前加中效胰島素；另外，也可以完全用胰島素替代治療一段時間，使患者自身胰島B細胞休養(yǎng)一段時間，待其功能恢復后依然有換用口服降糖藥的可能。,2024/3/28,59,磺酰脲類安全性及副作用的處理,磺酰脲類主要副作用為低血糖

38、有關(guān)誘發(fā)因素如下：進餐延遲體力活動加劇，尤其二者兼有藥物劑量過大，尤其長效制劑，如優(yōu)降糖低血糖一般不嚴重，進食大多可緩解年老體弱，長效制劑用量偏大(對成年人的一般劑量對老年人即可過量)可發(fā)生嚴重低血糖，甚至死亡,2024/3/28,60,磺酰脲類安全性及副作用的處理,仔細了解、檢查有無下列情況存在：病人未遵醫(yī)囑，SU用量不夠病人出現(xiàn)夾雜情況對上述情況加以糾正、處理如有明顯高血糖，可考慮用胰島素強化治療數(shù)月

39、，以后再用磺脲類有可能奏效如系糖尿病病情發(fā)展所致加用二甲雙胍或阿卡波糖合用SU、二甲雙胍、阿卡波糖合用睡前注射小劑量中效胰島素NPH改用每日注射2次預混胰島素(30/70),2024/3/28,61,磺酰脲類安全性及副作用的處理,某些藥物可增加低血糖的發(fā)生：促使與白蛋白結(jié)合的SU分離出來：阿斯匹靈、 降血脂藥貝特類抑制SU由尿中排泄治痛風的丙磺舒、別嘌呤醇延緩SU的代謝：酒精、H2阻滯劑、抗凝藥

40、本身具致低血糖作用：酒精、阿斯匹靈腎上腺β阻滯劑掩蓋低血糖的警覺癥狀并干擾低 血糖時，機體的升血糖反應,口服降糖藥,前言非磺脲類胰島素促分泌劑磺脲類胰島素促分泌劑雙胍類胰島素增敏劑α-葡萄糖苷酶抑制劑,2024/3/28,63,雙胍類(Biguanides),苯乙雙胍 (降糖靈)我國以往采用，目前已較少應用應用不慎，可引起乳酸性酸中毒；二甲雙胍為目前國際、國內(nèi)主要應用的雙胍類引起乳酸性酸中毒的機會較少，

41、但仍應警惕。,2024/3/28,64,二甲雙胍降血糖作用機理 (Metformin 降糖片 美迪康 迪化糖錠 格華止),增強機體對胰島素的敏感性；加強外周組織(肌)對葡萄糖的攝?。灰种聘蝺?nèi)糖異生，減少肝葡萄糖輸出；減少腸道葡萄糖吸收；不刺激胰島素分泌；增加纖溶作用，抑制纖溶激活物抑制物（PAI）；單獨應用不引起低血糖。,2024/3/28,65,二甲雙胍治療效果,減輕空腹及餐后高血糖；降低HbA1c(

42、1－2％)；與磺脲類效果相近；降低極低密度脂蛋白(VLDL)、甘油三酯；稍降低低密度脂蛋白(LDL)膽固醇、升高HDL膽固醇；不增加體重，可伴體重輕度降低，可能與其輕微降低食欲作用有關(guān)。,2024/3/28,66,二甲雙胍副作用,最常見的為消化道反應腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、厭食；最重要的為乳酸性酸中毒腎功能減退、老年人等情況應加警惕。,雙胍類藥物的藥代動力學,攝取6小時內(nèi)，從小腸吸收 達峰時間為1－2小時

43、半衰期為4－8小時 從腎臟中清除,2024/3/28,68,二甲雙胍用藥方法,開始時用小劑量，每次250mg日服2－3次，餐中服告知病人有可能出現(xiàn)消化道反應，經(jīng)一段時間有可能減輕、消失；按需逐漸調(diào)整劑量，每日以2000mg為度；老年人減量。,2024/3/28,69,二甲雙胍禁忌癥,對此藥呈過敏反應；腎功能減退，血清肌酐>1.4mg/dl；急性、慢性酸中毒；心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒傾向；妊娠。,口

44、服降糖藥,前言非磺脲類胰島素促分泌劑磺脲類胰島素促分泌劑雙 胍 類 胰 島 素 增 敏 劑 α-葡萄糖苷酶抑制劑,胰島素增敏劑- 噻唑烷二酮類thiazolidinedione(TZD),環(huán)格列酮 (ciglitazone)匹格列酮 (pioglitazone)曲格列酮 (troglitazone)羅格列酮 (rosiglitazone),噻唑烷二酮的化學結(jié)構(gòu),噻唑烷二酮類的作用機理(1),高選擇性激活PPARγ(per

45、oxisome proliferator activated receptorγ, 過氧化物酶增殖體激活受體γ )PPAR 為一組核轉(zhuǎn)錄因子，包括PPAR-α、PPAR- γ、PPAR-δ。其中PPAR- γ在肝臟、脂肪和肌肉組織中被發(fā)現(xiàn)。研究表明它是脂肪細胞分化、脂代謝穩(wěn)定和胰島素作用的重要調(diào)控子。,,New oral therapies for type2 DM, Sunder Mudaliar et al, Annu.Rev.

46、Med.2001,噻唑烷二酮類的作用機理(1),,降血糖作用機理：減輕外周組織對胰島素的抵抗；減少肝中糖異生作用；激活PPARr(過氧化物酶體增生激活受體γ)PPARr為核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控多種影響糖脂代謝基因的轉(zhuǎn)錄；促進外周組織胰島素引起CLUT4介導的葡 萄糖攝取。,噻唑烷二酮類的作用機理,,激活 PPARγ 增強胰島素作用及使血糖正常的過程,噻唑烷二酮類的作用機理(2),促進外周組織胰島素引起GLUT-1 和GLUT

47、-4 介導的葡萄糖攝取,羅格列酮增強脂肪細胞胰島素激活的GLUT-4轉(zhuǎn)位,de novo 合成,胰島素,羅格列酮顯著延長GluT1, GluT4的mRNA半衰期而增加其表達,轉(zhuǎn)位,葡萄糖,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Young et al. Diabetes. 1995:44:1087-1092,噻唑烷二酮類的作用機理(3),曲格列酮可降低瘦素、肥胖基因和腫瘤壞死因子α，減少胰島素抵抗。

48、減少肝中糖異生作用,TZD的代謝與排泄,Rosiglitazone Package Insert. Troglitazone Package Insert.,,,,,,,,,,兩者均能被廣泛的代謝,85%,23%,經(jīng)糞便排泄,64%,3%,經(jīng)尿液排泄,曲格列酮羅格列酮,,,TZD的常用劑量,藥物常用劑量羅格列酮每天4-8 mg (每天1-2次),,Rosiglitazone package insert,處方時應與磺脲類藥物

49、或胰島素合用,2024/3/28,82,羅格列酮的適應癥及效果,治療2型糖尿病，單獨應用或與磺脲類、胰島素合用；降低空腹及餐后血糖；單獨應用可降低HbA1c約1％，與其他降血糖藥合用，HbA1c下降更多。,2024/3/28,83,羅格列酮用藥方法,此藥清除半衰期約為3.64-3.78小時.劑量:臨床試驗常用劑量:2-8mg/天途徑:口服次數(shù):每日1或2次,噻唑烷二酮類 藥物的副作用,頭痛、乏力、腹瀉，上呼吸道感染使用曲格列

50、酮患者可有肝損害，甚至致命。與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。部分患者的體重增加?？杉又厮[可引起貧血和紅細胞減少,口服降糖藥,前言非磺脲類胰島素促分泌劑磺脲類胰島素促分泌劑雙胍類胰島素增敏劑α-葡萄糖苷酶抑制劑,α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理,?-糖苷酶是一族小腸粘膜結(jié)合酶，參與碳水化合物的消化吸收，?-糖苷酶抑制劑通過抑制?-糖苷酶產(chǎn)生作用。單糖如葡萄糖和果糖，可直接從小腸吸收。雙糖如蔗糖，多糖如淀粉，必須先分

51、解為單糖才能吸收，這一消化過程由?-糖苷酶來完成。,α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理,正常情況下進食碳水化合物后，消化吸收在小腸前段迅速發(fā)生，不涉及小腸后段（回腸）。結(jié)果餐后血糖迅速升高，對糖尿病患者造成不良后果。該類藥物抑制?-糖苷酶，影響多糖或雙糖轉(zhuǎn)變?yōu)閱翁?，延緩葡萄糖在腸道的吸收。用藥后吸收大部分發(fā)生在回腸，餐后血糖升高不明顯，也避免了餐后高胰島素血癥。藥物不影響口服葡萄糖的吸收。,α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理,α-葡萄糖苷酶

52、抑制劑,藥代動力學達峰時間：1－1.5小時半衰期：2.7-9.6小時片劑量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mg,適 應 癥,該類藥物的適應癥很廣：單獨或與雙胍類同用于肥胖的2型糖尿病患者；與磺脲類或與磺脲類、雙胍類聯(lián)合用于僅用磺脲類血糖控制不理想的2型糖尿病患者；與胰島素合用于1型和2型需用胰島素者，不僅可減少胰島素用量還有助于減輕餐后早期高血糖及餐后晚期低血糖。,阿卡波糖的副作用,主要副作用為消化道反應，結(jié)腸部

53、位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細菌發(fā)酵導致腹脹、腹痛、腹瀉,2024/3/28,92,阿卡波糖治療效果,可顯著降低餐后高血糖；空腹血糖亦可有輕度降低；HbA1c降低約1％，與磺脲類合用HbA1c可降低約2％；不增高血清胰島素，反而使其稍降低；不增加體重，少數(shù)病人體重可下降；單獨應用不引起低血糖；與其他降糖藥或胰島素合用有可能引起低血糖，如發(fā)生應采用葡萄糖治療，其他糖類無效。,2024/3/28,93,阿卡波糖用藥方法,原則：開始

54、量小，緩慢增加；在就餐時，先服藥隨即進餐，過早或過遲服藥降低效果；開始時每日2－3次，每次25mg以后逐步緩慢加量，最多增至每日100mg Tid；老年人用量酌減。,2024/3/28,94,阿卡波糖副作用,主要副作用為消化道反應，由于治療初期碳水化合物在小腸內(nèi)未完全吸收，到達結(jié) 腸時，在細菌作用下發(fā)酵所致腹脹，排氣 增加、腹痛、腹瀉；經(jīng)數(shù)周后，小腸中、下段α－葡萄糖苷酶被誘導出來，碳水化合物在整個小腸內(nèi)逐漸

55、吸收， 不到達結(jié)腸， 消化道反應即減輕、 消失。,2024/3/28,95,2型糖尿病起始治療口服降血糖藥的選擇(一),可根據(jù)以下因素作出選擇血糖濃度增高的程度>270-300mg/dl,高血糖癥狀明顯：采用胰島素治療，高血糖控制后，改用OHA<250mg/dl,高血糖癥狀不 重者，用OHA中一種適用OHA者，空腹及餐后血糖皆高：磺脲或二甲雙胍餐后高血糖為主者：α－糖苷酶抑制劑,2024/3/2

56、8,96,2型糖尿病起始治療口服降血糖藥的選擇(二),體重、血胰島素肥胖及高胰島素者：二甲雙胍或阿卡波糖；體重接近正?；虺瑯瞬惶唷⒉⑶乙葝u素水平 一般者：磺脲類或阿卡波糖；消瘦、空腹及興奮后胰島素皆低者：胰島素。,2024/3/28,97,糖尿病控制目標,,,理想 良好 差血漿葡萄糖 mmol/L 空腹 4.4-6.1 ≤7.0 ＞7.0

57、 非空腹 4.4-8.0 ≤10.0 ＞10.0HbA1c % ＜6.5 6.5-7.5 ＞7.5血壓 mmgHg ＜130/80 ＞130/80- ＜140/90 ＞140/90體重指數(shù)（BMI） kg/m2

58、 男＜25 男＜27 男≥ 27 女＜24 女＜26 女≥ 26血膽固醇 mmol/L ＜4.5 ≥ 4.5 ≥6.0HDL-C

59、 mmol/L ＞1.1 1.1-0.9 ＜0.9甘油三酯 mmol/L ＜1.5 ＜2.2 ≥2.2LDL-C mmol/L ＜3.5 2.5-4.0 ＞4.0,,（亞洲-太平洋地區(qū)2型糖尿病政策組

60、，2002年）,2024/3/28,98,,,,,,,,,,,大血管并發(fā)癥,微血管并發(fā)癥,噻唑烷二酮,二甲雙胍,磺脲類,胰島素,,糖尿病年,2型糖尿病,,正常血糖,正常血糖,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,餐后血糖,空腹血糖,磺脲類繼發(fā)失效,,IGT,,,,,,,,,,胰島素水平,胰島素抵抗,肝糖輸出,B細胞衰竭,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2型糖尿病合理治療方法,Matthae

61、i S, et al. Endocr Rev 21:585,2000,,,,,,,,病人教育飲食控制鍛煉,二甲雙胍噻唑烷二酮,磺脲類,胰島素,OGTT時平均胰島素水平(mU/l),2024/3/28,100,糖尿病的藥物治療,藥物治療包括：口服藥物治療： 胰島素促分泌藥物

62、 胰島素增敏藥物 α糖苷酶抑制藥物胰島素治療,2024/3/28,101,什麼情況下要用胰島素治療？,1型糖尿病1型糖尿病因胰島β細胞被破壞，自身胰島不能產(chǎn)生胰島素，體內(nèi)胰島素嚴重不足，必需用胰島素治療，補充胰島素的缺乏，否則病人會發(fā)生酮癥酸中毒而危及生命。,2024/3/28,102,什麼情況下要用胰島素治療？,1型糖尿病發(fā)生嚴重感染酮癥酸中毒和高血糖高滲昏迷準備手術(shù)肝腎功能不全藥物過敏,20

63、24/3/28,103,什麼情況下要用胰島素治療？,妊娠糖尿病妊娠糖尿病或糖尿病患者妊娠，血糖過高會給孕婦和胎兒帶來較大的危險，因此必須將血糖降到正常范圍，才能確保母子平安。孕婦不宜使用口服降糖藥，因為口服降糖藥有可能通過胎盤影響胎兒胰腺的發(fā)育，所以妊娠糖尿病患者只能用胰島素治療。,2024/3/28,104,什麼情況下要用胰島素治療？,口服降糖藥物失效達美康、藍綠康、美吡達、瑞易寧、優(yōu)降糖等口服藥是通過刺激β細胞產(chǎn)生胰島素而發(fā)揮

64、降糖作用。這類藥物多會失效。開始治療時控制血糖效果很好，但經(jīng)過數(shù)年后療效下降。每年5%-10%的患者出現(xiàn)這種現(xiàn)象。,2024/3/28,105,什麼情況下要用胰島素治療？,為什麼會出現(xiàn)繼發(fā)性失效？ 1、胰島β細胞功能逐漸衰退 2、對藥物敏感性降低怎麼辦？ 聯(lián)合胰島素治療 胰島素替代治療,2024/3/28,106,什麼情況下要用胰島素治療？,慢性并發(fā)癥發(fā)展較快；口服藥物聯(lián)合治療不能良好控制血糖時；消