t2dm口服藥物治療

1、2型糖尿病的口服藥物治療 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科王長(zhǎng)江,,,DeFronzo RA. Med Clin N Am 2004;88:787–835.,,預(yù)防,治療,,,,–10,10,年,,,,診斷,,大血管并發(fā)癥,微血管并發(fā)癥,0,,,IGT/IFG,2型糖尿病,,,,,,,,,,,,,T2DM進(jìn)展的自然病程,,,,,,血糖,b-細(xì)胞功能,,,,胰島素抵抗,3,Polonsky KS et. al N. Engl. J.

2、 Med. 1988,T2DM(n=16),800,6am,時(shí) 間,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,,,,,,,,,,,,,,,,,,700,600,500,400,300,200,100,,,健康對(duì)照(n=14),胰島素分泌速率pmol/min,T2DM患者的胰島素分泌模式,,4,Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,T2DM餐時(shí)

3、胰島素分泌不足,,T2DM胰島?細(xì)胞功能衰竭,?細(xì)胞功能(%),,Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,,60,80,100,-,-12,-,-10,-,-8,-,-6,-,-4,-,-2,0,2,4,6,,,診斷后年數(shù),UKPDS,口服抗糖尿病藥物（OAD）的分類,7,OAD的分類,胰島素促泌劑：磺脲類（SUs）、格列奈

4、類雙胍類（二甲雙胍）糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類（TZDs）二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制劑,?細(xì)胞胰島素分泌,Ca2+,KATP channel subunits:SUR 1=regulatory subunit;Kir 6.2=inward rectifying channel,,,葡萄糖進(jìn)入,葡萄糖激酶,ADP/ATP,鉀離子(KATP) 通道,K+,,,Ca2+,鈣離子通道,,SUR 1,,,,,,葡萄糖代謝,ADP/A

5、TP,K+,K+,,Ca2+,Ca2+,胰島素分泌顆粒,開放,Ca2+,,,,,,胰島素分泌,K+,,,,,,,關(guān)閉,GLUT2,雙胍類降糖藥作用機(jī)制,葡萄糖,二甲雙胍,,,,,,,,,,,,,二甲雙胍,,,?,二甲雙胍,,?,,二甲雙胍,α糖苷酶抑制劑作用機(jī)制 競(jìng)爭(zhēng)性抑制小腸中的α- 糖苷酶,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CH2OH

6、,HO,O,HO,HO,HNCH2,HO,HO,O,CH2OH,O,HO,O,HO,O,CH2OH,O,HO,HO,OH,阿卡波糖,阿卡波糖,葡萄糖,微絨毛運(yùn)動(dòng),寡 糖,來(lái)自淀粉的寡糖,微絨毛,腸細(xì)胞,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CH2OH,HO,O,HO,OH,CH2,HO,OH,O,CH2OH,O,OH,O,HO,O,CH2OH,O,HO,OH,O,,,,,,,,,,,,,噻唑烷二酮類的作用機(jī)制,,,噻唑烷二

7、酮類,Cusi, 1999,,脂肪細(xì)胞,­ 胰島素敏感性 =­ 葡萄糖轉(zhuǎn)化 ­ 脂肪合成¯ 脂肪分解和FFA排出­ 脂肪細(xì)胞數(shù)目¯ leptin 和 TNF-a 分泌,,,¯ 血漿 FFA,,,,,,Muscle,肝臟,?,b-細(xì)胞,,,,,,,,肌肉,,,?,­ 葡萄糖攝取,¯ 肝糖產(chǎn)生,,,­ 胰島

8、素分泌 ?,12,二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制劑,常用OAD作用機(jī)制（1）,,常用OAD作用機(jī)制（2）,口服抗糖尿病藥物的副作用,16,見于胰島素促泌劑,低血糖,DCCT,5.5,6.0,6.5,7.0,7.5,8.0,8.5,9.0,9.5,10.0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Complications,,Hypoglycaemia,HbA1c (%),10.5,DCCT, N Engl J Med 1993;3

9、29:977–86.,18,低血糖是血糖控制達(dá)標(biāo)的最大障礙,1. DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286. 2. UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853.,19,The immediate fear of hypoglycemia exceeds the fear of the long-term complications of

10、diabetes,Asleep Unaware,Awake Unaware,Awake Aware,Hypoglycemia in the DCCT,未達(dá)標(biāo)的患者，強(qiáng)制達(dá)標(biāo)會(huì)增加嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn),DCCT/EDIC嚴(yán)重低血糖統(tǒng)計(jì)結(jié)果,由于EDIC研究將DCCT研究中原來(lái)并沒(méi)有達(dá)標(biāo)的常規(guī)治療組也進(jìn)行強(qiáng)化達(dá)標(biāo)，結(jié)果表明嚴(yán)重低血糖明顯增加，甚至超過(guò)了強(qiáng)化組,N Engl J Med. 2007 May 3;356(18):1842-5,低血糖

11、是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39.,22,刺激進(jìn)餐相關(guān)的胰島素早期分泌愈明顯低血糖發(fā)生愈少。相反，低血糖愈多。使用格列本脲，每人每年低血糖發(fā)生率1.4%—1.6%，常常有嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生。其他磺脲類藥物，如格列比嗪、格列美脲等發(fā)生嚴(yán)重低血糖幾率為格列本脲的一半。格列奈類引起低血糖事件較少。,23,使用胰島素促泌劑發(fā)生嚴(yán)重低血糖通常在患T2DM的最初幾年，以及

12、老年患者，有心血管疾病、腎臟疾病等情況。使用中等劑量胰島素促泌劑發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件，常常提示病人有一定自身胰島功能。,24,體重增加尿液中葡萄糖減少；胰島素促泌劑引起的低血糖可伴饑餓感，進(jìn)食，反復(fù)發(fā)生可以使體重增加。,對(duì)體重的影響,UKPDS中不同治療方法對(duì)體重的影響,UKPDS 34. Lancet 1998;352:854-65,平均劑量：2 550mg/d（n＝181）,26,格列本脲治療1-2年后病人體重平均會(huì)增加2-4k

13、g。多數(shù)體重增加發(fā)生在第一年，之后體重通常會(huì)穩(wěn)定數(shù)年。在有比較的研究中，瑞格列奈治療第一年，病人體重也可顯著增加，但稍低于格列本脲治療者。,對(duì)體重的影響,27,體重增加TZDs—體重增加體脂重新分布（外周脂肪增加，內(nèi)臟脂肪減少）、鈉水潴留,對(duì)體重的影響,28,體重減輕雙胍類藥物，內(nèi)臟脂肪、皮下脂肪均減少糖苷酶抑制劑，可使部分患者體重輕度下降,對(duì)體重的影響,29,消化道反應(yīng),包括腹脹、腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)常見于使用雙胍類和糖苷

14、酶抑制劑后這兩類藥物從小劑量開始使用可能會(huì)減輕這些副作用,30,與血漿容量增加有關(guān)的副作用,TZDs可使鈉水潴留，血漿容量可稍增加表現(xiàn)為血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積輕度降低，浮腫這些現(xiàn)象多發(fā)生于用藥4-12周，以后即保持相對(duì)穩(wěn)定TZDs有加重心衰的可能。,31,其他,乳酸性酸中毒是雙胍類藥物最需要注意的副作用，一般見于使用苯乙雙胍后，二甲雙胍引起的乳酸性酸中毒罕見。所有與二甲雙胍使用相關(guān)的乳酸性酸中毒均發(fā)生在二甲雙胍排泄減少或有酸中

15、毒傾向時(shí)。,32,其他,TZDs與骨質(zhì)疏松DPP-4抑制劑可能對(duì)外周血淋巴細(xì)胞和血小板有一定影響,2型糖尿病口服藥物的選擇,34,個(gè)體化選擇治療目標(biāo)和達(dá)標(biāo)的治療藥物,有效安全可耐受依從好價(jià)格因素降糖以外的作用,35,2007版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》將HbA1c控制目標(biāo)定為<6.5%，2010版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》（討論稿）將HbA1c控制目標(biāo)定為<7.0%在不發(fā)生低血糖的情況下盡可能使HbA1c接近

16、正常水平。,36,血糖控制目標(biāo)必須個(gè)體化老年人以及有嚴(yán)重合并癥患者的血糖控制目標(biāo)不宜太嚴(yán)格有嚴(yán)重或頻發(fā)低血糖史以及生存期在5年以內(nèi)的患者亦不宜制定嚴(yán)格的控制目標(biāo)。,飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重+二甲雙胍,加用以下藥物中的一種或多種： 噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一）、α-糖苷酶抑制劑,加用胰島素,超重\肥胖患者,3個(gè)月后HbA1c>6.5%,3個(gè)月后HbA1c>6.5%,BMI≥24,2007《中國(guó)2

17、型糖尿病防治指南》,飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重+以下藥物中的一種或多種：二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一） 、α-糖苷酶抑制劑,加用胰島素,非超重患者,3個(gè)月后HbA1c>6.5%,BMI<24,2007《中國(guó)2型糖尿病防治指南》,39,《中國(guó)2型糖尿病防治指南》2010，CDS,不同干預(yù)措施和HbA1c下降幅度,41,口服抗糖尿病藥物（除那格列奈和糖苷酶抑制劑外）一般可以將HbA1c降低1.5%-2.0%

18、如果患者用藥前HbA1c<9.0%，一種口服抗糖尿病藥物可以將其HbA1c降至7.0%以下,42,當(dāng)患者HbA1c較高（>9%），應(yīng)予以口服藥物聯(lián)合治療或胰島素強(qiáng)化治療，至少選擇一個(gè)作用較強(qiáng)者（如雙胍類或胰島素促泌劑）,43,如果以餐后血糖升高為主，除二甲雙胍作為基礎(chǔ)選擇外，可優(yōu)先選擇以降低餐后血糖為主的藥物如糖苷酶抑制劑或格列奈類藥物,口服抗糖尿病藥物的聯(lián)合,45,UKPDS提示：長(zhǎng)期血糖控制失控,UKPDS: 單一藥

19、物長(zhǎng)期療效(磺酰脲類、胰島素、飲食控制),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,HbA,1,c<8%的病人%,,,,格列本脲,,,氯磺丙脲,,,胰島素,,,,,,,飲食,Cull CA et al. Diabetologia 1997, suppl Abst 1366,3年 6年 9年,47,,,

20、,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,Months,,二甲雙胍,n = 513,14.5 months,,SUs,n = 3394,20.5 months,單一藥物治療者至發(fā)生 HbA1c > 8.0% 以及更改治療方案、聯(lián)合治療的時(shí)間,,Brown, JB et al. Diabetes Care 2004; 27:1535–1540.,48,多數(shù)情況下，單藥治療很難達(dá)到目標(biāo)血糖控制最低線小劑量多種作用機(jī)制不同的藥物

21、聯(lián)合治療，?？色@更佳血糖控制聯(lián)合最好在一種藥物使用達(dá)到中等劑量，且血糖仍未達(dá)到設(shè)計(jì)的控制目標(biāo)時(shí)開始一種藥物不理想時(shí)，聯(lián)合用藥可以使空腹血糖再降低50-70mg/dl，HbA1C再降低1.0-1.5%,49,聯(lián)合治療,強(qiáng)化治療以使患者在診斷后6個(gè)月內(nèi)達(dá)到 HbA1Ｃ < 6.5%* 的目標(biāo)如果診斷后3個(gè)月還未達(dá)到HbA1Ｃ < 6.5%,* 就應(yīng)考慮聯(lián)合治療,Del Prato S, et al. Int J Clin

22、 Pract 2005; 59:1345–1355.,,,,,7,6,9,8,HbA1Ｃ (%),10,,,單一口服降塘藥*治療,,飲食和鍛煉,,口服降糖藥 聯(lián)合治療,,口服降糖藥+ 基礎(chǔ)胰島素,單一口服降糖藥治療劑量遞增,,糖尿病病程,口服降糖藥+ 每日多次胰島素注射,,保守的降糖治療： 傳統(tǒng)的階梯式治療,HbA1Ｃ = 6.5%,,,Campbell IW. Br J Cardi

23、ol 2000; 7:625–631.,,HbA1Ｃ = 7%,*OAD = 口服降糖藥,,口服降糖藥+ 基礎(chǔ)胰島素,,,口服降糖藥+ 每日多次胰島素注射,,飲食和鍛煉,,單一口服降塘藥*治療,,單一口服降糖藥治療劑量遞增,口服降糖藥 聯(lián)合治療,,,糖尿病病程,7,6,9,8,HbA1Ｃ (%),10,,,,,起效點(diǎn):,HbA1Ｃ= 7%,HbA1Ｃ = 6.5%,,積極血糖控制：早期聯(lián)合治療,,*OAD = 口服降糖藥,口

24、服抗高血糖藥物聯(lián)合治療的注冊(cè)試驗(yàn) (1),口服抗高血糖藥物聯(lián)合治療的注冊(cè)試驗(yàn) (2),*加用口服降糖藥藥后胰島素劑量通?？梢詼p少15%-25%,口服抗高血糖藥物聯(lián)合治療的注冊(cè)試驗(yàn) (3),特殊人群的處理,57,老年人群選擇藥物時(shí)宜優(yōu)先考慮選擇無(wú)低血糖副作用的藥物，或以控制餐后血糖為主的藥物避免使用降糖作用過(guò)強(qiáng)的藥物，如格列本脲，避免低血糖的發(fā)生老年人群各臟器功能均低于其他人群，需考慮藥物代謝中存在的潛在問(wèn)題。,58,兒童2型糖尿病

25、患者，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）僅批準(zhǔn)口服抗糖尿病藥物中的二甲雙胍可用于10歲以上2型糖尿病兒童,59,孕婦原則上在生活方式干預(yù)同時(shí)使用胰島素治療雖然國(guó)外有資料顯示2型糖尿病患者妊娠時(shí)使用格列本脲或二甲雙胍是安全的，但《中國(guó)2型糖尿病防治指南》沒(méi)有推薦,60,腎功能不全患者瑞格列奈在腎功能不全時(shí)使用是安全的格列喹酮在輕中度腎功能損害時(shí)允許使用但腎功能不全時(shí)最好以胰島素治療為主要選擇。,61,有明顯心臟疾患者在使用胰島素促