2型糖尿病患者早期口服藥強(qiáng)化治療方案

1、2型糖尿病患者早期口服藥強(qiáng)化治療方案,于 淼 教授北京協(xié)和醫(yī)院,SACN.GLI.16.05.1633,目 錄,中國(guó)2型糖尿病現(xiàn)狀及特點(diǎn),早期強(qiáng)化治療的意義,,,,高患病率及未診斷率，低診療率及達(dá)標(biāo)率,糖尿病的“三率”偏低,Xu Y, et al. JAMA. 2013 Sep 4;310(9):948-59.,知曉率，治療率，控制率僅分別為30.1%，25.8%，39.7%,近65%的T2DM患者HbA1

2、c未達(dá)標(biāo),*2009-2011年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)“2型糖尿病患者糖化血紅蛋白控制狀況調(diào)查”,7%≤HbA1c<8%,8%≤HbA1c<9%,HbA1c≥9%,HbA1c達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：HbA1c<7.0%,不達(dá)標(biāo)64.72%,,糖尿病死亡率逐年下降，預(yù)期壽命更長(zhǎng),中國(guó)死亡率監(jiān)測(cè)系統(tǒng)顯示，2006-2012年中國(guó)糖尿病死亡率呈總體下降趨勢(shì)；女性患者死亡率高于男性與農(nóng)村患者相比，城市地區(qū)的糖尿病患者死亡率更高；就全國(guó)范

3、圍而言，東北地區(qū)的死亡率最高,Zhou M,et al.BMC Public Health. 2015 Jul 10;15：633,,中國(guó)糖尿病死亡率變化趨勢(shì),,2012年糖尿病總死亡率為13.78/100,000例,糖尿病并發(fā)癥加重中國(guó)糖尿病患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),糖尿病患者每次住院費(fèi)用為5307.8 RMB ，4個(gè)及以上并發(fā)癥患者住院費(fèi)用為7700.8元， 是無并發(fā)癥患者的1.8倍,賀明娟.糖尿病并發(fā)癥對(duì)患者住院費(fèi)用的影響. 中國(guó)糖尿病雜志

4、，2014,24（21）：3153-3158,糖尿病并發(fā)癥個(gè)數(shù)對(duì)住院費(fèi)用的影響,中國(guó)2型糖尿病治療正面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)如何有效改善患者遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸是當(dāng)務(wù)之急,中國(guó)新診斷糖尿病患者的HbA1c、FPG、PPG水平較高,對(duì)中國(guó)223,114例新診斷2型糖尿病患者的調(diào)查顯示，患者的HbA1c、FPG、PPG均較高,Longyi Zeng MD, PhD .Short Term Intensive Insulin Therapy in P

5、atients with Newly Diagnosed Type 2 Diabetes.2015 ADA,新診斷2型糖尿病患者的平均HbA1c，F(xiàn)PG和2hPPG,中國(guó)新診斷2型糖尿病患者胰島素分泌缺陷比胰島素抵抗更嚴(yán)重,我國(guó)新診斷2型糖尿病患者胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗同時(shí)存在，且胰島素分泌缺陷更為嚴(yán)重,安雅莉,等. 中國(guó)新診斷2型糖尿病胰島素分泌和胰島素抵抗特點(diǎn)調(diào)查. 中華內(nèi)分泌代謝雜志 2008,24(3):256-260,,

6、新診斷糖尿病患者,以胰島素分泌指數(shù)ΔI30/ΔG30作為早期胰島素分泌指標(biāo)ΔI30/Δ G30=(糖負(fù)荷后30分鐘的胰島素水平一基礎(chǔ)胰島素水平)/(糖負(fù)荷后30分鐘的血糖水平一基礎(chǔ)血糖水平),,以正糖鉗夾測(cè)定胰島素敏感性SENSEN表示胰島素敏感指數(shù)，SEN=-ln(空腹血糖水平/空腹胰島素水平),占比（%）,以糖耐量正常者胰島素分泌和胰島素敏感性為100%，新診斷糖尿病患者胰島素分泌和胰島素敏感性的占比,目 錄,中國(guó)2型糖尿病現(xiàn)

7、狀及特點(diǎn),早期強(qiáng)化治療的意義,,β細(xì)胞功能減退和胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)展的自然病程,β細(xì)胞功能減退和胰島素抵抗共同決定T2DM的進(jìn)展胰島β細(xì)胞功能隨著病程延長(zhǎng)而逐漸下降，胰島素抵抗的程度變化不大,Ismail-Beigi F. Arch Iran Med. 2012; 15(4): 239-246.中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國(guó)2型糖尿病防治指南 2013,,β細(xì)胞功能減退是T2DM發(fā)生發(fā)展的主要原因,多項(xiàng)大研究顯示：越早嚴(yán)格控

8、糖，降低心血管或全因死亡風(fēng)險(xiǎn)越顯著,Holman RR,et al.N Engl J Med 2008;359:1577-89ADVANCE Collaborative Group.N Engl J Med.2008;358:2560-72Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group.N Engl J Med.2008;358:2545-59Duckwo

9、rth W,et al.N Engl J Med.2009;360:129-39,,0,平均病程(年)研究人群強(qiáng)化方案,8.0,11.5,10.0,,,,,,,,,,UKPDS,ADVANCE,ACCORD,VADT,,新診斷2型糖尿病,風(fēng)險(xiǎn)降低,*：未觀察微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)變化情況,磺脲類或胰島素，或超重患者接受二甲雙胍,＞55歲的伴大微血管疾病或一種及以上心血管危險(xiǎn)因素的2型糖尿病患者,格列齊特緩釋片,40–79歲的2型糖尿

10、病患者， 平均A1C濃度為 67 mmol/mol (8.3%), 伴心血管事件或有心血管疾病危險(xiǎn)因素,二甲雙胍、短效和長(zhǎng)效胰島素、磺脲類、格列奈類、TZD、阿卡波糖和腸促胰素,,既往胰島素或最大劑量口服降糖藥控制不佳,格列美脲或二甲雙胍加羅格列酮，添加胰島素或其他口服藥,早期嚴(yán)格控糖的獲益—— 代謝記憶效應(yīng),Del Prato S. Diabetologia. 2009 Jul;52(7):1219-26.,早期血糖控制不佳導(dǎo)致不良“

11、代謝記憶”,糖尿病患者的早期高血糖如不能得到及時(shí)有效控制，即使后期采取措施使血糖控制良好，仍易發(fā)生糖尿病慢性并發(fā)癥，即“代謝記憶”,Ceriello A, et al. J Clin Endocrinol Metab 2009,94(2):410-415,血糖升高導(dǎo)致線粒體內(nèi)呼吸鏈活性升高，ROS生成增加，AGE形成增加同時(shí)，ROS生成增加使呼吸鏈活性進(jìn)一步升高，形成惡性循環(huán)整個(gè)過程中氧化應(yīng)激一旦形成，即使血糖恢復(fù)正常，惡性循環(huán)依然

12、持續(xù)存在，導(dǎo)致“代謝記憶”效應(yīng),ROS：活性氧AGE：糖基化終末產(chǎn)物,“代謝記憶”的惡性循環(huán),β-細(xì)胞數(shù)量存在動(dòng)態(tài)平衡,再生,Puri S,et al.Cell Stem Cell. 2015 Jan 8;16(1):18-31.,目 錄,中國(guó)2型糖尿病現(xiàn)狀及特點(diǎn),早期強(qiáng)化治療的意義,,多項(xiàng)大研究顯示：越早嚴(yán)格控糖，降低心血管或全因死亡風(fēng)險(xiǎn)越顯著,Holman RR,et al.N Engl J Med 2008;359:1577-

13、89ADVANCE Collaborative Group.N Engl J Med.2008;358:2560-72Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group.N Engl J Med.2008;358:2545-59Duckworth W,et al.N Engl J Med.2009;360:129-39,,0,平均病程(年)研究人群強(qiáng)

14、化方案,8.0,11.5,10.0,,,,,,,,,,UKPDS,ADVANCE,ACCORD,VADT,,新診斷2型糖尿病,風(fēng)險(xiǎn)降低,*：未觀察微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)變化情況,磺脲類或胰島素，或超重患者接受二甲雙胍,＞55歲的伴大微血管疾病或一種及以上心血管危險(xiǎn)因素的2型糖尿病患者,格列齊特緩釋片,40–79歲的2型糖尿病患者， 平均A1C濃度為 67 mmol/mol (8.3%), 伴心血管事件或有心血管疾病危險(xiǎn)因素,二甲雙胍、短效和長(zhǎng)

15、效胰島素、磺脲類、格列奈類、TZD、阿卡波糖和腸促胰素,,既往胰島素或最大劑量口服降糖藥控制不佳,格列美脲或二甲雙胍加羅格列酮，添加胰島素或其他口服藥,《中國(guó)2型糖尿病防治指南》對(duì)于HbA1c>9.0%或空腹血糖>11.1mmol/L的新診斷2型糖尿病患者可實(shí)施短期胰島素強(qiáng)化治療,中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中華內(nèi)分泌代謝雜志  2014; 30(10) : 893-942

16、,CDS最新指南：對(duì)HbA1c≥9.0%的患者，首先考慮胰島素強(qiáng)化治療方案,,,,Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625–631.,被動(dòng)血糖管理,主動(dòng)血糖管理,口服降糖藥單藥治療,飲食和鍛煉,口服降糖藥聯(lián)合治療,口服降糖藥＋基礎(chǔ)胰島素,口服降糖藥單藥增量治療,口服降糖藥 + 每日多次注射胰島素,早期聯(lián)合治療路徑較階梯式路徑更早、更快緩解高糖毒性，保護(hù)胰島β細(xì)胞分泌功能,2016 ADA最

17、新指南：對(duì)HbA1c≥9.0%的患者，首先考慮開始兩種口服藥物聯(lián)合治療,對(duì)HbA1c≥9.0%的患者，考慮開始兩種口服藥物聯(lián)合治療當(dāng)血糖≥300~350mg/dl和(或)HbA1c≥10%~12%，尤其出現(xiàn)癥狀或存在明顯代謝異常(體重減輕、酮癥)時(shí)，考慮開始藥物聯(lián)合胰島素治療，首選基礎(chǔ)胰島素＋餐時(shí)胰島素方案,Standards of Medical Care in Diabetes—2015,合理的口服藥聯(lián)合治療需要貫穿五大原則,Ra

18、jpathak SN, et al. J Diabetes Complications. 2014 Nov-Dec;28(6):831-5.2. Scheen A.J.Expert Opin.Pharmacother.2012;13(1):139-46.3. Karagiannis T, et al. Bmj, 2012, 344.4. the ACCORD Study Group, N Engl J Med 2008;358:2

19、545-595. Gu S, et al. Journal of medical economics. 2015 (0): 1-40,二甲雙胍與磺脲類藥物機(jī)制互補(bǔ),De Fronzo J. Diabetes 1988;37:667–687. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì).中華醫(yī)學(xué)雜志 2008; 88(18) : 1227-1245.許曼英, 主編. 糖尿病學(xué) 第2版.,2型糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制,二甲雙胍和磺脲類，可通過作用于不同環(huán)節(jié)起

20、到協(xié)同作用，機(jī)制互補(bǔ)：磺脲類刺激胰島β細(xì)胞分泌增加有利于二甲雙胍提高胰島素的活性,,磺脲與二甲雙胍聯(lián)合治療，全面降低空腹及餐后血糖,中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì). 中華內(nèi)分泌雜志. 2012; 28(4):261-5. AACE Diabetes Care Plan Guidelines. Endocr Pract. 2011;17(Suppl 2）. 實(shí)用內(nèi)科學(xué)(第13版).P1034.,,磺脲類藥物是降糖療效最

21、強(qiáng)的口服藥,中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中華糖尿病雜志.2014；6(7)：447-98.,,Meta分析：磺脲類單藥治療能有效降低HbA1c,Hirst JA, et al. Diabetologia. 2013 May;56(5):973-84,一項(xiàng)Meta分析納入31項(xiàng)關(guān)于磺脲類藥物療效的RCT：與安慰劑相比，磺脲類單藥應(yīng)用顯著降低HbA1c 1.51%,,在不同類型的口服降糖藥中，磺脲類藥物的治療成本最低，費(fèi)用僅130-330

22、 美元/年，其次是二甲雙胍，為600美元/年,Sheehan MT, et al. Clin Med Res 2003,1(3):189-200,磺脲與二甲雙胍聯(lián)合治療，治療成本更低,研究問題：在二甲雙胍一線治療的基礎(chǔ)上誰是最好的二線藥物：磺脲類藥物、DPP－4I、GLP－1RA、Insulin？研究方法：保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫 n＝37,501 （1995-2010）, 基于人群的Makov 血糖控制變化模型評(píng)價(jià)指標(biāo)：

23、1）生命年 life-years (Lys) 2）質(zhì)量調(diào)整的生命年 Quality-adjusted lifeyears(QALYs)3）開始用胰島素的時(shí)間 Mean time to insulin dependence4）從診斷到發(fā)生并發(fā)癥每QALY醫(yī)療花費(fèi)expected medication cost per QALY from diagnosis to first diabetes complication,Diabet

24、es Care 2014,T1：二甲雙胍＋磺脲類； T2:二甲雙胍＋DPP－4I；T3: 二甲雙胍＋GLP－1RA＋胰島素；T4:二甲雙胍＋胰島素 .,與基于GLP－1的降糖藥物相比磺脲類仍然具有更長(zhǎng)的維持血糖控制效果和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì),Diabetes Care 2014,,,目 錄,中國(guó)2型糖尿病現(xiàn)狀及特點(diǎn),早期強(qiáng)化治療的意義,,胰島素或口服藥聯(lián)合起始的強(qiáng)化治療方案，均能通過緩解高糖毒性，長(zhǎng)期維持胰島β細(xì)胞分泌功能,Harriso

25、n LB, et al. J Investig Med. 2014 Apr;62(4):676-86,58 newly diagnosed T2DMLead in ： Insulin +metformin for 3monthsRandomization: Insulin +metformin/ Metformin + glybenclamide+ pioglitazone6 years of follow-up: St

26、able BG controlled, persistent improvement of β cell function,二甲雙胍失效后聯(lián)合格列美脲與聯(lián)合胰島素具有類似的控制血糖和保持β細(xì)胞功能的作用,Moon, JS et al. Acta Diabetol. 2014 Apr;51(2):277-85.,RCT：74例二甲雙胍單藥治療控制不佳的2型糖尿病患者隨機(jī)接受甘精胰島素+二甲雙胍（n=38）或格列美脲（1-8 mg/天）+

27、二甲雙胍（n=36）治療48周，比較兩種方案對(duì)β細(xì)胞分泌功能的影響。主要終點(diǎn)為聯(lián)合治療48周后胰升糖素刺激后的C肽水平。結(jié)果表明，格列美脲和甘精胰島素添加于二甲雙胍均能顯著改善血糖并保持β細(xì)胞功能，兩組間無顯著差異。,HbA1c（%）,HOMA-B（%）,P=0.28,P=0.43,胰升糖素刺激后6分鐘的C肽水平（ng/ml）,P=0.51,總 結(jié),早期強(qiáng)化： 對(duì)于HbA1c≥9%的或空腹血糖>11.1mmol/L的新