糖尿病口服藥物治療-張俊清

1、糖尿病的口服降糖藥物治療,北京大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科,,,,,,,,?20,?10,0,10,20,30,,,,,,,,,,,,,,2 型糖尿病的自然病程,Adapted from International Diabetes Center (IDC). Minneapolis, Minnesota.,糖尿病病程,相對? 細胞功能,血漿葡萄糖,胰島素抵抗,胰島素分泌,126 mg/dL,空腹,餐后,UKPDS研究中HbA1c的變化,,,,

2、,,,,9,8,7,6,正常范圍,ADA控制目標,ADA 建議行動目標,0,0,3,6,9,隨機化后的年限,12,18,,,,,,,,,,,,常規(guī)治療,強化治療,,,,,,,,7.4%,6.6%,8.4%,7.5%,8.7%,8.1%,Median HbA1c (%),控制HbA1C對減少糖尿病并發(fā)癥的影響,糖尿病并發(fā)癥/每1000患者-年,平均HbA1c,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,120,14

3、0,5,6,7,8,9,10,11,35.9,48.7,65.5,74.5,103.2,124.9,UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12,抵抗,胰島素敏感性,敏感,,‘Getting Back on the Curve’,糖尿病,正常曲線,,,,,治療糖尿病,©1998 PPS,胰 島 素 水 平,,,,,糖 尿 病 口 服 降 糖 藥,,胰島素促分泌藥物,胰島素增敏藥物,a-糖苷酶抑制劑,,,

4、,,,,,,,,磺脲類,非磺脲類,雙胍類,噻唑烷二酮類,‘聽說有一種愛叫做放手，那一定是自我安慰的借口，如果你最愛的人說要走看你怎么能找到放手的理由’聽著這讓人嘶心裂肺的音樂，心也止不住的痛了起來。眼淚隨思念一起滑落下來，我們的愛化作悲傷式的音符隨風(fēng)漂蕩著。終于明白會一直陪在你身邊的終究不是我，某一瞬間，我想你。又某一瞬間，我恨你,都只是因為我愛你?！　∵@場懸崖上夠危險的愛，我不管別人的勸說去采，世俗的眼光,刺得我好痛好痛..像是赤著腳

5、走在一個叫刀山火海的游戲里，我摔倒了，我知道，你會扶著我。后來的后來，他們說，笨，他們說，傻，于是，我說，算了吧。天知道，我的胸腔撕裂著，灌沖著落寞的酒精。怎么忍心放開手讓你走淚止不住的流，你走后我除了回憶什么都沒有。那些海誓山盟你統(tǒng)統(tǒng)拋老后，怎么如此狠心不回頭，你就走。。。你一轉(zhuǎn)身，天地都換了顏色。親愛的，過程夠美了。只是那一瞬間，未變得成永恒。親愛的，胭脂夠紅了，只是那一嫁衣，沒披到我身上。原來，我們的愛，只是胭脂紅，擦好了，那是幸

6、福的毒藥，嫁衣，穿好了，只我們愛情的陪葬物。分手的那一天，你的聲音，濕潤了我的眼眶……　　我是個冷漠無情的人,她們都說,我是個很會保護自己的人,保護到不會真心的對一個人太,,磺脲類藥物的作用機制 (一),刺 激 胰 島 素 分 泌,降 低 肝 糖 生 成,肝 臟,血 糖 控 制,增 加 葡 萄 糖 攝 取,肌 肉,胰 腺,,ADA. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II

7、) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA; American Diabetes Association; 1994,,磺脲類藥物的作用機制 (二),,磺脲類藥物種類及特點,劑量 半衰期 作用持續(xù) 最大劑量 代謝產(chǎn)物 (mg) (小時) 時間(小時) (mg) 第一代

8、 甲磺丁脲 500 4-5 6-10 3000 弱活性 氯磺丙脲 100 36 24-72 500 強活性 第二代 格列吡嗪 5 2-4

9、 16-24 30 無活性 格列本脲 2.5 10-16 16-24 15 中度活性 格列齊特 80 10-12 24 320 無活性

10、 格列喹酮 30 1-2 8 180 無活性,,,治療—幾種常用磺脲類降糖藥的特點,格列本脲（優(yōu)降糖）：降糖作用強； 半衰期長（10小時）

11、 易發(fā)生低血糖反應(yīng)格列吡嗪（美吡噠）：半衰期短（4小時） 老年人使用安全； 降餐后血糖效果好 格列吡嗪控釋片（瑞易寧）格列齊特（達美康）：抑制血小板聚集，改善血管并發(fā)癥格列喹酮（糖適平）：肝膽排泄

12、 合并糖尿病腎病適用； 肝膽疾患慎用。,新型（第三代）磺脲類降糖藥—格列美脲,作用機制與磺脲類降糖藥相同與磺脲類受體65KDa亞單位結(jié)合與受體結(jié)合分離速度快，親和力低，作用時間短降糖作用持久，每日給藥一次能良好控制24小時血糖,磺脲類降糖藥,適應(yīng)癥：單純飲食不能控制的2型糖尿病病人 禁忌癥：1型及胰島功能不全者禁用肝腎功能異常禁用磺胺類藥物過敏者慎用服用方法 ：

13、餐前30分鐘服用，每日1~3次,磺脲類藥物的不良反應(yīng),低血糖：最常見、嚴重消化道不適：1-3％皮膚及血液學(xué)反應(yīng)： <0.1％,空腹血糖下降60-70 mg/dlHbA1下降 1.5 - 2%單藥控制率達25 – 30%,磺脲類療效,NEJM 33:541, 1995; AJM 103:491, 1997,,,,餐時血糖調(diào)節(jié)劑,作用特點 促進胰島素分泌，作用快而短暫（2~4小時內(nèi)） 快速降低餐后血糖

14、藥物： 苯甲酸衍生物（瑞格列奈， Repaglinide） D-苯丙氨酸的衍生物（那格列奈， Nateglinide）,瑞格列奈（諾和龍）在細胞的結(jié)合位點,,,ATP,ADP,,,,關(guān)閉,,諾合龍結(jié)合位點,,磺脲類藥物結(jié)合位點,,K+,K+,,,,,,Ca++,Ca++,諾合龍的作用機理,,,,,,,,細胞核,,,,,,,,,葡萄糖,代謝,ATP,蛋白質(zhì) 合成,胰島素顆粒,,,膜電壓,,,,,

15、,,CL-通道,Na+通道,ATP-敏感性K+通道,,,電壓依賴Ca2+通道,胰島素,,,Ca2+依賴性K+通道,,,Ca2+,,諾合龍,餐時血糖調(diào)節(jié)劑,適應(yīng)癥：2型糖尿病禁用于1型糖尿病和胰島素缺乏者服用方法： 餐時服用肝腎功能異常者慎用副作用：低血糖、胃腸道反應(yīng),瑞格列奈、那格列奈療效,空腹血糖下降50-70mg/dlHbA1C下降1.0-1.5%,,雙胍類降糖藥,作用機制主要抑制肝異生和糖元分解，減少肝糖輸出

16、增加葡萄糖無氧代謝抑制碳水化合物在腸道吸收增加周圍組織對胰島素敏感性 弱的調(diào)脂效應(yīng),,雙 胍 類 藥 物 作 用 機 制,胰 島 素 分 泌 減 少,減 少 肝 糖 輸 出,肝 臟,控 制 血 糖,增加肌肉葡萄糖攝取,肌 肉,胰 腺,American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II)Diabetes. 3rd

17、 ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994,雙胍類降糖藥,適應(yīng)癥肥胖的2型糖尿病與磺脲類降糖藥合用，改善繼發(fā)失效與胰島素合用，減少胰島素用量使用方法起始劑量500mg b.i.d , 每2周增加500mg/天隨餐服用使用前檢查腎功能,雙胍類藥物的副作用,胃腸道反應(yīng)：主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉發(fā)生在服藥早期，輕度、短暫、可自行消失與食物同服或飯后服用可減

18、輕乳酸酸中毒發(fā)生率極低 , 僅為 0.03‰/年多發(fā)生在有腎功能損害的患者中當排除有禁忌征的病人時，發(fā)生率接近于零,雙胍類降糖藥禁忌癥,腎功能不全Scr>1.4mg/dl嚴重心功能衰竭肝功能損害或酗酒者缺氧性疾病靜脈使用造影劑當天,二甲雙胍單藥療效,空腹血糖下降 59-78mg/dl餐后血糖下降 83mg/dlHbA1C下降 1.5-2%,,Adapted from Defronzo,胰島素增敏劑（噻唑

19、烷二酮類）,作用機制 1. 刺激細胞核過氧化物酶增殖激活受體? （PPAR- ?）脂肪組織 胰腺 2. 降血脂，改善胰島素抵抗藥物 羅格列酮、吡格列酮,噻唑烷二酮類降糖藥適應(yīng)癥,單獨應(yīng)用與磺脲類降糖藥合用與雙胍類降糖藥合用與磺脲類和雙胍類降糖藥合用（三聯(lián)）大劑量應(yīng)用胰島素者，減少胰島素用量,噻唑烷二酮類降糖藥,起始劑量：Avandia （文迪雅）4mg/天，Actins （艾汀

20、）30mg/天4周顯效，8-12周達到最大療效8-12周后增加劑量（肝功能檢查正常）最大劑量：Avandia 8mg/天，Actins 45mg/天定期檢查肝功能監(jiān)測血紅蛋白、體重和水腫,噻唑烷二酮類單藥療效,空腹血糖下降40-50mg/dlHbA1C下降1.0-1.5% （需8-12周才能達到最大療效）,,葡萄糖酐酶抑制劑,作用機制 抑制小腸上皮細胞刷狀緣上的葡萄糖酐酶 抑制或減少飲食中碳水化

21、合物吸收藥物 阿卡波糖（拜糖平）：不溶性 來格列醇（倍欣）：水溶性,,a-糖苷酶抑制劑的作用機理,正常糖吸收的模式,糖吸收延遲的模式,十二指腸,空腸,回腸,大腸,十二指腸,空腸,回腸,大腸,快速的消化吸收,緩慢的消化吸收,糖,糖,飯后血糖不升得過高且不殘留糖質(zhì)而完全吸收,血糖,血糖,飯后急驟的血糖升高,時間,時間,糖,a-糖苷酶抑制劑的作用機理,糖吸收障礙的模式,十二指腸,空腸,回腸,大腸,未吸收的糖,糖,由于

22、腸內(nèi)細菌的分解,產(chǎn)生二氧化碳(CO2)氣體產(chǎn)生氧氣(02)產(chǎn)生有機酸→PH降低,滲透壓增高→水份貯留,排氣、腹部鼓脹、腹瀉,時間,葡萄糖酐酶抑制劑,適應(yīng)癥2型糖尿病，可與其它降糖藥合用使用方法：50--100mg t.i.d ,餐時服用副作用：胃腸道反應(yīng)：腹脹、排氣偶見轉(zhuǎn)氨酶升高,阿卡波糖單藥療效,空腹血糖下降20-35mg/dlHbA1C下降0.6-1.0%,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-2

23、.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,HbA1c (%),二甲雙胍 諾和龍® 格列吡嗪,糖苷酶抑制劑,噻唑烷二酮,各種藥物對HbA1c的影響 (與 安 慰 劑 的 差 別 ),Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA),可供選擇的聯(lián)合口服藥物,磺脲類,二甲雙胍,餐時血糖調(diào)節(jié)劑劑,噻唑烷二酮,

24、?糖苷酶抑制劑,阿卡波糖伏格列波糖,,羅格列酮吡格列酮,,格列吡嗪格列奇特格列美脲格列苯脲,,瑞格列奈納格列奈,,,,,,,,,,初診2型糖尿病的治療,,,,,,,,,,,降糖藥物的作用機制,,,肌肉及脂肪組織,,?-葡萄糖苷酶抑制劑,+,,–,,,,(-),,(+),(-),(+),,(+),碳水化和物的吸收,肝糖產(chǎn)生,胰島素分泌,葡萄糖攝取,胰島素分泌,,血糖,胃腸道,胰腺,肝臟,雙胍類降糖藥,噻唑烷二酮,磺脲類降糖藥

25、苯甲酸類衍生物,抗糖尿病藥物的副作用,Campbell. Br J Cardiol 2000;7:625-31,針對2型糖尿病的機制進行聯(lián)合藥物治療,胰島素抵抗??????,β-細胞缺陷??????,二甲雙胍 + 胰島素促分泌藥物1 二甲雙胍 + 噻唑烷二酮二甲雙胍 + α糖苷酶抑制劑磺脲類 + 噻唑烷二酮磺脲類 + α糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮 + α糖苷酶抑制劑,,1 Sulphonylure

26、a or meglitinide,低血糖（致死性）高胰島素血癥?細胞功能衰竭體重增加,聯(lián)合磺脲類藥物的問題,體重增加對血脂的不同影響體液潴留和水腫需要監(jiān)測肝功能,聯(lián)合噻唑烷二酮類的問題,聯(lián)合阿卡波糖的問題,15%接受聯(lián)合治療的患者因胃腸道副反應(yīng)而終止治療,2型糖尿病代謝控制目標（西太地區(qū)2002年標準）,血漿葡萄糖HbAlc*血壓體塊指數(shù)(BMI)總膽固醇HDL-C甘油三酯LDL-C,mmol/l%mm

27、Hgkg/m2 mmol/lmmol/lmmol/l公式計算,空腹:非空腹:,理 想4.4-6.1 4.4-8.01.1<1.5<2.5,一 般 ≤7.0 ≤10.06.5-7.5>130/80 <140/90M<27 F<26≥4.51.1-0.9<2.22.5-4.0,差>7.0 >10.0>7.5>140/9

28、0M≥27 F≥26≥6.04.0,,,,,,,,,,,,,,胰島素抵抗綜合征,,,２型糖尿病,中心性肥胖,高血壓,­ TG¯ HDL,­ PAI-1­纖維蛋白原,內(nèi)皮功能障礙 心血管疾病,多囊卵巢綜合征,胰島素抵抗—高胰島素血癥,,,“理想的”藥物,,,胰島素抵抗和高胰島素血癥,,,,,,,減少心血管疾病?,Cusi, 2000,２型糖尿病,中心性肥胖,高血壓