臨床研究

1、臨 床 研 究,概 述,概念臨床研究/臨床試驗（Clinical Trial):指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥品/臨床干預措施的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗用藥品/臨床干預措施的作用、不良反應/或試驗用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗用藥品/臨床干預措施的療效與安全性。,第一節(jié) 臨床研究的特點,1、研究對象的復雜性對象以病人居多，研究成果最終要用于人體、用于臨床；人具有生物性、社會性人體之間存在個體差異

2、人體試驗注重安全性和倫理學,,2、測量指標的不穩(wěn)定性個體在生理、心理、社會和環(huán)境等諸多方面存在差異，并經(jīng)常變化，導致測量結果不穩(wěn)定，離散度大；與人的社會屬性相關的指標，很難用儀器測量；主觀性較強的指標（情感、性格、精神狀態(tài)等）測量結果穩(wěn)定性較差，受影響因素多,,3、臨床研究的特殊性一切臨床試驗的目的都以病人的安全和健康為首要目的“我優(yōu)先考慮我病人的健康” ---《赫爾辛基宣言》必須設立對照組，并保證對照組患者與試驗組患者享有

3、均等的利益（保證病人在應有的治療和護理措施的前提下進行對照；不能額外增加病人的經(jīng)濟負擔）,第二節(jié) 臨床試驗的分期,國際上關于藥物臨床試驗的分期：第一期：臨床藥理學毒理學研究第二期：療效的初步臨床研究 第三期：全面的療效評價第四期：銷售后的監(jiān)測,I期：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗,觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學，為制定給藥方案提供依據(jù)。解決藥物對人的安全問題。試驗一般在志愿者身上進行。但有時，如放射治療等

4、，則必需是在病人身上進行。主要目的是確定單一劑量。通常采用藥物遞增試驗：首先估計在達到病人不能接受的毒性前的最大劑量。這種劑量稱為最大耐受劑量（Maximum Tolerance dose-MTD）。開始劑量可由動物試驗所得數(shù)據(jù)推導，然后增加劑量以達到MTD。,II期：有效性和安全性的初步評價,初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設計可以根據(jù)具體的研

5、究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。第二期是小規(guī)模的探索性試驗（很少超過100-200例/每藥），這一期試驗需要對每一個病人進行嚴密觀察。目的是篩選出有效藥物，排除無效或毒性過大的藥物，為第三期試驗打基礎。,III期：全面的臨床療效評價,進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據(jù)。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。該期試驗是擴大的多中心臨床試

6、驗，是最全面的嚴格的新藥臨床科學研究。有人把臨床試驗作為第III期臨床試驗的同義詞,IV期：上市后的監(jiān)測,新藥上市后，由申請人自主進行的應用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系；改進給藥劑量等。對于藥物使用的合理化具有積極作用。,第三節(jié) 臨床試驗中的幾個關鍵問題**,一、醫(yī)學倫理基本原則（一）尊重原則包括對人的尊重和對生命尊嚴的尊重。1、應當把個人看做自主的

7、行動者：凡涉及他本人的醫(yī)療和臨床研究，必須獲得他的知情同意，自愿參加。2、應當在臨床研究中做到保密和保護隱私，即保護受試者的身體隱蔽部分與私人的信息。,,（二）慈善原則包括不傷害義務。研究者在臨床研究中有義務使風險最小化，受益最大化。臨床研究者應避免或減少實際的傷害和傷害的風險。Eg：安慰劑；安慰劑+常規(guī)治療,,（三）公正原則臨床研究中研究者對任何患者都應一視同仁，不論他們的地位高低，或職業(yè)、人種的不同。研究者在臨床研究中

8、做到分配公正、回報公正、程序公正。,二、倫理委員會審批和知情同意,（一）倫理委員會對臨床研究方案的獨立審批臨床試驗開始前，試驗方案需經(jīng)倫理委員會審議同意并簽署批準意見后方能實施。在試驗進行期間，試驗方案的任何修改均應經(jīng)倫理委員會批準后方能執(zhí)行；試驗中發(fā)生任何嚴重不良事件，均應向倫理委員會報告。,關于倫理委員會：,進行研究的醫(yī)療中心成立獨立的倫理委員會（Ethics Committee）。倫理委員會應有從事非醫(yī)藥相關專業(yè)的工作者、

9、法律專家及來自其它單位的委員，至少由五人組成，并有不同性別的委員。倫理委員會的組成和工作應相對獨立，不受任何參與試驗者的影響。,,臨床試驗必須遵守《赫爾辛基宣言-涉及人體對象醫(yī)學研究的道德原則》第18屆世界醫(yī)學協(xié)會聯(lián)合大會（赫爾辛基，芬蘭，1964.6）采用 第52屆世界醫(yī)學協(xié)會聯(lián)合大會，愛丁堡，蘇格蘭，2000.10 修改世界醫(yī)學協(xié)會起草的赫爾辛基宣言是道德原則的陳述，用于指導醫(yī)生和其他參與涉及人體對象醫(yī)學研究的人們。涉及人體

10、對象的醫(yī)學研究包括可辨認的人體材料或數(shù)據(jù)。,（二）受試者簽署知情同意書,知情：臨床研究中研究者向可能的受試者告知一項研究的相關情況，這種知情應當是充分和完全的，為一個理性的人作出決定所必需的。同意：指可能的受試者在充分了解臨床研究的相關情況后，自愿確認其同意參加該項臨床研究。這種同意應當是在不受不正當壓力下的自由同意。,,知情同意書：每位受試者表示自愿參加某一試驗的文件證明，須有受試者的簽名、日期。臨床研究項目的性質臨床研究的步驟

11、風險和可能的益處保密自愿參加臨床研究補償簽署知情同意書,三、臨床試驗注冊,臨床試驗注冊：是指在公開的臨床試驗注冊機構登記，足以反映該試驗進展的重要研究和管理信息，并向公眾開放，以實現(xiàn)臨床試驗設計和實施的透明化。,背 景：,2004年9月，國際醫(yī)學雜志編輯委員會（ICMJE）召開關于臨床試驗注冊的第1次正式會議并發(fā)表宣言，宣布從2005年7月1日起，ICMJE成員雜志只發(fā)表已在公共臨床試驗注冊機構注冊的臨床試驗結果報告，對此前

12、已開始招募受試者的試驗，延遲至2005年9月13日。,,2006年4月16-17日，48家醫(yī)（藥）學期刊的代表與中國臨床試驗注冊中心（Chinese Clinical Trial Register,ChiCTR）、衛(wèi)生部中國循證醫(yī)學中心、Chinese Cochrane Centre、循證醫(yī)學教育部網(wǎng)上合作研究中心在第4屆亞太地區(qū)循證醫(yī)學研討會期間共同發(fā)起成都宣言：從2007年1月1日起，ChiCTRPC成員期刊根據(jù)各自情況分步實施優(yōu)先

13、發(fā)表、直到只發(fā)表具有全球唯一注冊號的臨床試驗報告。,,WHO:“臨床試驗注冊具有倫理和科學的意義。所有試驗參與者都期望他們對生物醫(yī)學認識的貢獻能被用于改善全社會的醫(yī)療保健。公開正在進行和已完成試驗的信息符合試驗參與者的道德責任，并可提高公眾對臨床研究的信任和信心。此外，臨床試驗注冊不僅能確保追溯每個臨床試驗的結果，公開在研試驗或試驗結果信息還有助于減少不必要的重復研究?！?,http://www.chictr.org/cn/,,http

14、://www.clinicaltrials.gov/,第四節(jié) 臨床科研設計的基本原則**,臨床科研設計遵循3/4項原則：隨機化原則設立對照組原則盲法原則重復的原則,一、隨機化（Randomization）,（一）概念樣本是隨機抽取，總體的每一個觀察單位都有同等的機會被選入樣本中來，使樣本具有較好的代表性，使其誤差大小可以估計（這里的總體是符合根據(jù)假設規(guī)定的入選標準的有限總體）。受試對象被隨機分配，各處理組間均衡；受試對象

15、有同等的機會進行分組，接受不同的試驗順序/處理。,辨別：按性別隨機按就診順序隨機按生日隨機,非隨機非隨機半隨機,,,（二）隨機化的目的隨機化是統(tǒng)計分析的基礎；通過隨機，均衡干擾因素的影響，使試驗組和對照組具有可比性，控制試驗誤差；避免主觀安排帶來的偏性；,,隨機≠隨便病人的選擇性：對醫(yī)院、治療醫(yī)生、藥物醫(yī)生的選擇性：對病人分組其他：疾病自身的規(guī)律、病人的年齡、性別等后果：影響療效的判斷；由于不隨機，各組差異不符合

16、概率論和統(tǒng)計學原理，使統(tǒng)計學檢驗結果無效,（三）隨機化準備病人的代表性：明確診斷納入標準和排除標準：征得醫(yī)師和病人同意隨機化在臨床試驗中的一些要求：試驗開始前應準備好隨機安排表隨機安排表應可以重現(xiàn)必須嚴格遵照隨機安排表,（四）常用的隨機化方法,1、簡單隨機法：可通過拋擲硬幣、抽簽、摸球、查隨機數(shù)字表或應用操作計算器的隨機數(shù)字健來完成。當試驗涉及的例數(shù)較少時，也不無視為簡單可行的方法，但因臨床試驗的例數(shù)往往較多，使用這幾種

17、方法對研究對象分組，便顯得很不方便。,2、區(qū)組隨機：根據(jù)受試者進入研究的時間先后順序，將其分成內含相等例數(shù)的若干區(qū)組，而后，區(qū)組內的受試者被隨機分配至不同組別。適合臨床研究中患者分散就診的特點。同一區(qū)組（block）中各組病人數(shù)相等區(qū)組大小（長度）是處理數(shù)的倍數(shù),,,將２４名病人作區(qū)組隨機分配至甲、乙兩組。令每一區(qū)組內含４名受試者，則有下列六種排列方式：①－－甲甲乙乙②－－甲乙甲乙③－－甲乙乙甲④－－乙乙甲甲⑤－－乙甲乙甲

18、⑥－－乙甲甲乙,優(yōu)點：,（1）有利于保持組間例數(shù)的均等；（2）有利于保持組間的可比性。若疾病的嚴重程度有明顯的時間性或季節(jié)性，則輕重病例進入研究的時間可能相對集中。如用簡單隨機化方法分組，在研究的最早階段，兩組例數(shù)相等的機會甚少，這樣有可能使重癥（或輕癥）病人較多地被分配至某一組別，造成組間輕、重病人的構成不一樣。按區(qū)組隨機化分配病例時，有可能克服這一缺陷。這是由于同一區(qū)組的病例總是在相對集中的時間被納入研究，他們同屬于重癥或輕

19、癥，而任一區(qū)組的分配結束時，兩組例數(shù)又總是相等，因此，即使在研究過程的任一時點中止，組間輕、重病人的構成總是十分接近。,3、分層隨機化分層目的：使某些對結果影響較重的因素在各組中盡可能相等分層因素選擇：疾病或并發(fā)癥的危險因素分層對疾病的預后有明顯影響的因素分層:eg:影響冠心病預后因素遵循最小化原則：將分層因素控制在最低限度，以免造成分層后隨機分組分散，組內樣本含量過小 多中心臨床試驗時，常以中心為分層因素進行分層

20、隨機,,疾病,輕 度,中 度,重 度,試驗組,對照組,試驗組,對照組,試驗組,對照組,,例如，已知急性心肌梗塞的重要預后因素包括起病后至接受治療的時間、梗塞部位，是否有合并癥等。據(jù)此，可作如下分層： ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 發(fā)病到治療時間 梗塞部位 合并癥 ──────────────────── ≤24小時 前壁 否 ＞24小

21、時 非前壁 有 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━上述各層次進行組合，可得２×２×２＝８層次,,在樣本含量較大（例如200以上）時，簡單隨機化?？杀ＷC組間的可比性，顯然不需要進行分層隨機分配；樣本太小，分層過多，則難以實施。研究對象在100－200之間，有２至３個重要影響因素，每個因素又有２－３個水平時，應用分層隨機較恰當。,（五）隨機的隱藏,隨機分組可有效避免選擇性偏

22、倚，但分組后由于研究者可以得知被研究對象屬于試驗組或對照組，從而干預對結果的測量和處理，容易出現(xiàn)測量性偏倚。隨機隱藏：將隨機分配方案對實施分配者在分組期間進行隱藏的手段，即在隨機分配受試對象的過程中，受試者和選擇合格受試對象的研究者均不能預先知道分配方案。,,密封、不透光、按順序編碼的信封法,中央隨機:是指在科學研究中為了實現(xiàn)盲法，排除人為或者其它未知因素對研究結果產(chǎn)生偏差影響而采用的一種有計算機系統(tǒng)中央控制動態(tài)區(qū)組隨機方法來實現(xiàn)的一

23、種科研設計方法。在國家級臨床課題和規(guī)范的藥物臨床試驗中被普遍采納。,產(chǎn)生背景：,在實施跨地域多中心的臨床試驗中, 由于存在地域差異, 各分中心在受試者招募、隨機入組和藥物消耗等方面進度會不盡相同, 這樣可能導致臨床試驗超期、藥物浪費和藥物超過保質期等問題。通過傳統(tǒng)的人工管理方式很難對這些問題進行有效控制, 這就需要有一套工具來對整個試驗進行統(tǒng)一管理, 使各分中心信息能及時互通, 以便能在試驗過程中對各類資源進行適時調配, 優(yōu)化組合,

24、最終達到縮短臨床試驗周期、提高臨床試驗效率和節(jié)約藥物用量的目的。,,,二、設立對照（Control）,（一）概念指設立與試驗組條件相同及診斷一致的一組對象，接受與試驗組不一樣的干預措施（通常為已證實有效的藥物/治療手段或安慰劑），目的是和試驗組的結果進行對照性比較，以證實兩組（多組）間結果的差異及程度。,,（二）目的消除非試驗因素的干擾和影響，避免偏倚和系統(tǒng)誤差，使結論更可靠，更有說服力。（三）必要性是比較的基礎,說明假設是否正

25、確個體差異和影響因素不同疾病的自愈傾向,（四）對照組的常見類型,1、同期對照：在有明確診斷標準、納入標準和排除標準的前提下，試驗組和對照組同期進行研究，受試者從同一時間、同一地點選擇，且試驗條件及觀察時限一致，試驗結束后統(tǒng)一進行療效判定和統(tǒng)計分析。在多中心試驗中，每個中心都必須設立對照組，不能選用一個中心的患者作為試驗組/對照組。,每個中心的醫(yī)療條件、技術設備和患者特點等并不完全相同，一個中心只能作為一個獨立的單位。,2、自身對照

26、：指同一組受試對象在身在試驗的先后階段，分別接受兩種或兩種以上不同干預措施，最后比較不同干預的效果。一般在接受一種干預措施后，應有一段時間的洗脫期方能接受另一種干預措施，以避免前一措施的后效應。適用于慢性病的研究。,受試對象,A治療,第一階段,洗脫期,第二階段,B治療,,,,,,,,,3、配對對照：按配對因素，如年齡、性別、病情程度等將試驗者和對照組的研究對象進行配對，使兩組間的配對因素相同，以消除這些因素干擾組間的可比性，增強結果

27、的真實性。通常試驗組與對照組以1:1或2:1配對，不宜超過4:1。,（五）對照措施的選擇,1、安慰劑對照（Placebo Control）安慰劑是不具有真正治療或致病效應的制劑，用這種制劑與具有治療或致病效應的試驗措施進行對照比較，即為安慰劑對照。常用于研究某一措施對相應疾病的防治效果。安慰藥物與試驗藥物的外觀、色澤、氣味、制劑、用法、用藥途徑要完全一致。,安慰劑的使用要符合倫理要求：,某種疾病目前尚無已知的有效治療方法；醫(yī)學

28、會一致認為心理暗示是當前已知對某病最有效的治療方法；患者使用常規(guī)治療存在不能忍受的不良反應，則無特殊不適的安慰劑可能是選擇之一；已有證據(jù)表明正規(guī)治療無效或其危險超出了預先的估計，從危險/效應比角度允許采用安慰劑對照。,2、有效對照（Effective Control）設置的對照組，其研究對象所接受的治療藥物是當前臨床公認的有效藥物，故也稱為“陽性對照”。Eg:選擇上市中藥作為對照藥，但實際很多中藥缺乏上市后正規(guī)的臨床多中心、隨機

29、對照、雙盲試驗對其安全性和有效性進行的驗證。按照EBM的觀點，就是目前尚無證據(jù)證明其確實安全、有效。,三、盲法（Blind）,（一）概念：臨床試驗中，如果試驗的研究者或受試者均不知道試驗對象所在的組，接受的是試驗措施還是對照措施，這種試驗方法稱為盲法試驗。（二）目的為了避免臨床試驗中研究者和受試者的測量性偏倚和主觀偏見，保證實事求是報告結果。,（二）盲法的類別,1、單盲(single blind)指只有受試者不知道自己所在組別和

30、接受哪一種干預措施，而對研究者不設盲的方法。優(yōu)點：研究人員知情便于對有可預知的某種試驗藥物的不良反應進行早發(fā)現(xiàn)，早處理；單盲可以減少來自受試者的偏倚。缺點：不能避免來自研究者的測量性偏倚和主觀偏見。,單盲使用舉例：,針灸療法的療效比較手術療法和保守療法對某些疾病的療效評定生活習性（飲食、運動和吸煙等）對疾病的影響等中藥臨床試驗，藥物制劑的顏色、氣味等不同 在這種情況下，應采取措施使輔助檢查或實驗室的研究人員仍然在不

31、了解研究對象分組的情況下檢測和分析結果，以提高對觀測指標判斷的準確性。,2、雙盲（double blind）指研究執(zhí)行者和受試的研究對象雙方都不知道具體分組情況，也不知道受試者接受的是哪種干預措施。常用于隨機對照試驗中。雙盲試驗大大減少了來自研究者和研究對象兩方面主觀因素所造成的偏倚。,雙盲設計的注意事項：,設計中應有科學嚴密的管理執(zhí)行制度和可行的操作方法，對全部受試對象應執(zhí)行嚴格規(guī)范化的觀察和認真記錄，尤其是注意試驗的藥物不良反應

32、，嚴重者需“破盲”；如果試驗制劑與對照制劑本身難以一致時，為保證“雙盲”應采用“雙盲雙模擬法”。嚴格的監(jiān)督檢查制，定期檢查回報制，以保證試驗質量。,舉例：,試驗組,對照組,,A藥模擬劑,B 藥,B藥模擬劑,A 藥,,+,+,舉例：,試驗組,對照組,,氟桂利嗪,假穴針刺,安慰藥物,真穴針刺,,+,+,Efficacy of acupuncture for migraine prophylaxis: A single-blinded

33、,double-dummy, randomized controlled trial. Pain,2011.,無先兆偏頭痛患者140例,3、三盲（triple blind）指在“雙盲”試驗的基礎上，加上試驗的數(shù)據(jù)處理和資料統(tǒng)計分析及其評價的“一盲”。大型的多中心隨機對照試驗中，全部的試驗數(shù)據(jù)及其分析處理往往交由第三方承擔，是獨立于臨床試驗執(zhí)行組織之外的，他們僅限于知道不同的組別資料，不知道具體的干預措施。,三盲實施下的統(tǒng)計分析結果

34、，能保證實事求是地反映出真實的結果。如果系“單盲”臨床試驗，甚至“雙盲”臨床試驗執(zhí)行不嚴格，第一手觀測資料或數(shù)據(jù)就存在測量性偏倚，那么“盲法資料分析和統(tǒng)計”其價值也就不大了。,,雙盲病人臨床觀察者和評定者三盲病人臨床觀察者和評定者統(tǒng)計分析師,四、重復（Replication）,重復：即要求研究樣本對于相應的總體具有代表性，它包含研究樣本應具有與相應總體的同質性和足夠的樣本含量的兩個條件。這是為了保證從研究樣本所獲取的信息

35、、研究結論能外推及具有同一性質的別的病人。,1、研究對象的同質性：,臨床研究中，選取什么性質的樣本，代表什么性質的總體，是由研究目的所規(guī)定的。不同的研究目的要求納入不同范圍、性質、特征的研究對象。而同一的研究目的，則要求納入具有相同范圍、性質、特征的研究對象，這也稱研究對象的“均一性”。從研究樣本所得到的結論只能推及于與樣本具有相同范圍、性質、特征的人群。,2、足夠的樣本量,由于臨床醫(yī)學的研究對象是人，生物學的差異是普遍地存在著，并

36、且無法以人為的方法加以控制和避免。即使是同一疾病，不同個體的差異也常常異常明顯，表現(xiàn)為不同的臨床過程、類型和預后。如果僅僅從少數(shù)或極有限的研究對象獲取關于疾病病因、臨床過程、診治效能的信息，并據(jù)此推導結論，顯然是片面、不完整的，有時甚至可能是錯誤的。臨床研究結論只有建立在足夠的樣本含量基礎之上，才有可能盡量減少偏倚和控制或識別機遇的影響。,（一）實施重復原則的常用措施,1、嚴格按照研究目的規(guī)定研究對象的性質與范圍 （1）診斷標準

37、：指能夠正確診斷一個疾病或證候的現(xiàn)行公認的標準。其來源有：國際統(tǒng)一標準：如世界衛(wèi)生組織（WHO）關于原發(fā)性高血壓的診斷標準；美國風濕病學會關于類風濕性關節(jié)炎的診斷標準；國內統(tǒng)一標準：包括政府主管部門，全國性學術組織制訂的診斷標準；地方性學術組織制訂的診斷標準。,（2）納入標準（Inclusive Criteria）：指合格受試者所應具備的條件。在一項具體研究中，被納入研究的對象，除應符合診斷標準外，研究者還必須根據(jù)具體的研究目的及

38、實施的可行性，對納入研究的對象的其它條件同時作出規(guī)定。一般包括：對于病情、病型、病期、病程的規(guī)定；對年齡、性別、婚姻狀況的規(guī)定；對職業(yè)、居住地、個人嗜好狀況等的規(guī)定。,（3）排除標準（Exclusive Criteria）：指不應該被納入研究的條件。其目的在于排除其它情況對于研究結論的影響。不符合診斷標準和納入標準者。雖符合診斷標準，但有下列情況之一者：ａ.同時患有其它病、證或合并癥者；ｂ.已接受有關治療，可能影響對效應指

39、標觀測者；ｃ.伴有影響效應指標觀測、判斷的其它生理或病理狀況，如月經(jīng)周期；心、肝、腎損害，影響藥物體內代謝者；,,ｄ.某些特征人群如被納入研究則有悖于醫(yī)療道德者，如孕婦、嬰幼兒、未成年人、高齡患者、過敏體質、病情危篤或疾病的晚期患者；ｅ.不合作者，如不愿意接受研究措施或因患有精神病未能合作者；ｆ.其它：如住地過遠，未能隨訪者。,,2、保證臨床研究足夠的樣本含量（Sample Size）一項臨床研究，樣本含量應該多大才能使樣本對總

40、體具有代表性，這是一個極為復雜的問題，通常需要根據(jù)研究目的、設計類型、專業(yè)要求和統(tǒng)計學要求而確定。,一般來說，隨機對照平行試驗所需的樣本含量與下列因素有關： ① 樣本中所包含的個體的差異程度：個體之間的差異越大，所需觀察的病例數(shù)越多；反之，若個體之間差異較小，則所需觀察之例數(shù)較少。例如，對于某病的研究，若包含了病情程度不一的輕、中、重型病例，則對比于僅觀察其中單一的某一型所需的病例數(shù)要多。,,②組間效應差異的程度：組間效應差異越大，

41、所需觀察病例數(shù)越少；反之，則所需觀察病例數(shù)較多。預期兩組有效率差異為40％時較20％時所需的病例數(shù)為少。但不能為了減少觀察病例數(shù)，不切合實際地過高估計試用藥物的預期療效，因為這樣無法獲得有意義的陽性結果。,,③ 統(tǒng)計資料的性質：以計數(shù)資料或等級資料作組間效應比較時，所需的樣本含量較以計量資料作比較時要大。,,④ 統(tǒng)計推斷的嚴格程度：即以顯著性檢驗為基礎所進行的統(tǒng)計推斷所得出的結論與真實情況相符合的程度。Ⅰ型錯誤：Ⅰ型錯誤的概率用α表

42、示，故又稱α錯誤。在這里，Ⅰ型錯誤指的是，組間差異實際上是不存在，統(tǒng)計推斷的結果，卻錯誤地承認組間差異的存在，又稱假陽性。 P值越小，所需樣本含量越大。,,Ⅱ型錯誤:也稱β錯誤；當組間的差異確實是存在時，統(tǒng)計推斷卻不承認該差異的存在，故也稱假陰性。 β值越小，則所需的樣本含量越大。根據(jù)實際情況，通常規(guī)定β≤0.10，必要時可取β＝0.2。,,把握度（Power）：或稱檢驗效能。當組間確實存在差異時，按所規(guī)定的α水平

43、，能發(fā)現(xiàn)組間差異的能力。把握度與Ⅱ型錯誤互補，兩者的概率之和為１。若β＝0.10，則把握度＝1- β =1－0.10＝0.90，表示若組間確有差別時，通過100次的試驗，有90次能得出組間有差別的結論。 把握度越高，則其所需樣本含量越大。,第五節(jié) 臨床研究常用的設計方案**,一、幾個常用的概念1、一級設計方案：前瞻性隨機設計方案，具有對照。研究者可主動控制試驗干預措施和可能影響研究結果的有關因素，論證強度佳。包括：隨機對照

44、試驗、半隨機對照試驗、組群隨機對照試驗、交叉試驗、單個體的隨機對照試驗。以上試驗雖歸為一級，但彼此間的論證強度有差異。,2、二級設計方案前瞻性設計，有對照組，且研究者不能主動控制試驗干預措施，亦不能有效地控制若干偏倚因素對研究觀測結果的影響。包括：隊列研究設計、前-后對照試驗,3、三級設計方案多設有對照，研究者不可能主動控制試驗干預措施或影響因-果效應的因素。包括：橫斷面研究、病例-對照研究、非傳統(tǒng)的病例-對照研究以及非隨機同

45、期對照試驗。,4、四級研究方案為敘述性研究，非嚴格科研設計的產(chǎn)物，以觀察的描述性經(jīng)驗或評述為主。包括：臨床系列病例分析、個案總結、專家評述等。,二、隨機對照試驗,（一）概述隨機對照試驗（randomized controlled trial,RCT）：采用隨機分配的方法，將符合試驗要求的研究對象分別分配到試驗組或對照組，使非隨機因素在組間盡可能得到平衡，然后分別接受相應的試驗措施，在相同的環(huán)境或條件下，同期進行試驗研究及觀察試驗反

46、應，并盡量采用客觀的判效指標，對試驗結果進行測量和評價的試驗設計。RCT被公認為臨床治療性試驗的金標準方法。,（二）應用范圍,1、最主要用于臨床治療性或預防性研究，借以探討某一種干預措施與傳統(tǒng)的治療或安慰劑比較，是否可以提高對疾病治療和預防的效果，為正確的治療決策提供科學依據(jù)。2、在特定的條件下，RCT也可以用于病因學因果效應研究。應用的前提是：擬研究的可能致病因素，對人體尚無確切的危險性證據(jù)，但又不能排除與疾病的發(fā)生有關。,3、R

47、CT用于非臨床試驗的系統(tǒng)工程。如教學中、人才培養(yǎng)中4、藥物不良反應的證實：有關RCT的研究結果中，呈現(xiàn)出的某種藥物不良反應或嚴重后果，其證據(jù)當屬可靠的因果效應，對指導臨床實踐的決策十分重要。,（三）試驗設計模式,（四）RCT的特點,1、可排除研究對象分組時選擇性偏倚的干擾隨機分組避免選擇性偏倚的干擾2、增強研究結果的可比性制定合適的納入、排除標準隨機分組有助于維持組間的可比性,3、試驗對象的特點（1）用于治療性隨機對照試驗的

48、對象，一定需要進行治療，否則對患者的健康不利；對自限性疾病，不需特殊治療且較短期間就可以痊愈者，顯然就不適宜選為重要的治療試驗研究，否則可能出現(xiàn)與治療無關的假陽性反應（治愈可能與治療無關）等待治療組,（2）對于病因或危險因素致病效應的隨機對照試驗的觀察對象，在試驗開始前，肯定不應患有被該病因或危險因素所致的相關疾??；否則可引起假陽性；（3）RCT的研究對象應具有明確的診斷標準，以及與其設計要求的納入、排除標準，以確定地定位被研究的

49、對象；,,（4）根據(jù)課題研究的試驗組和對照組療效顯著差異最低水平的科學假設，以及允許的1型錯誤和2型錯誤，估算相應的最低需要的樣本量；（5）具有醫(yī)學倫理學標準,,4、試驗的同步性，條件的一致性同期對照5、試驗期間的一致性試驗組與對照組觀察時間應一致6、研究結果于試驗結束時方可獲得7、增強研究結果的統(tǒng)計學分析效能注意臨床價值的量化檢驗,,缺點：1、RCT比較費時，人力與財力支付較大；2、大多數(shù)單個RCT的結果，往往限于合

50、格的被研究對象；因此，對于整個疾病的規(guī)律而言，其代表性及外在的真實性有所局限；3、安慰劑不恰當?shù)膽?，或研究的某種有害致病危險因子主動暴露于人體者，會違背倫理道德的原則。,三、多中心隨機對照試驗,（一）實施多中心臨床試驗的理由1、可以在一定時間內征集到足夠數(shù)量的受試者2、可以選擇更具代表性的樣本3、可以更加真實地反映干預措施的效果和少見的不良反應4、可以為更多的臨床醫(yī)師提供參加醫(yī)學研究的機會,（二）多中心臨床試驗前的準備,1、

51、確定多中心臨床試驗的科學依據(jù)權衡受益及風險試驗方案是否符合科學和倫理要求2、確定多中心臨床試驗的可行性試驗目的樣本含量試驗對象的征集容易與否研究中心的數(shù)量受試者依從性,,3、籌集和合理分配多中心臨床試驗的經(jīng)費醫(yī)療中心的費用（試驗設備、耗材；檢查、治療、隨訪）試驗實施進度檢查的費用經(jīng)驗交流的費用撰寫總結報告的費用統(tǒng)計分析的費用發(fā)表論文的費用,,4、制定多中心臨床試驗的方案（Protocol)5、臨床試驗方案呈

52、交倫理委員會審批6、遴選參加多中心臨床試驗的醫(yī)療中心和研究者7、對參加多中心臨床試驗的研究者進行培訓8、準備臨床試驗必要的設備和藥物,（三）多中心臨床試驗質量保證的管理措施,1、多中心臨床試驗中的監(jiān)查和稽查監(jiān)查員和稽查員由項目負責人/試驗執(zhí)行委員會任命任務：監(jiān)查員：監(jiān)查和報告臨床試驗的進行情況、核實數(shù)據(jù)稽查員：評價臨床試驗的實施是否符合一系列SOP；一般由第三方（不直接涉及試驗的人員進行）,,2、中期交流或中期檢查進度檢

53、查解決困難3、數(shù)據(jù)資料的統(tǒng)一整理和終期總結數(shù)據(jù)資料集中管理、盲法分析,四、交叉試驗,1、概念：屬于一級設計方案，它是指兩組受試者分別接受兩種不同的干預措施，觀察試驗效應，然后將干預措施進行交換，再觀察不同措施的試驗效應，最后將結果進行對比分析的設計方法。,,研究中不存在分層因素，原因： 都有均等機會接受兩種干預措施受試者先接受哪種干預措施可通過隨機方法進行安排，又稱為隨機交叉試驗。兩種干預措施之間需要經(jīng)過洗脫期，洗脫期長

54、短根據(jù)試驗措施設定，藥物一般不少于5個半衰期的時間。,,Rupali P. Dhond, et al. Pain.2008.,,A治療,A治療,B治療,B治療,+,-,+,-,+,-,+,-,,隨機,2、試驗設計模式,,3、應用范圍適用于慢性疾病的防治性試驗，特別是癥狀或體征在反復發(fā)作的慢性?。蝗鏑OPD、支氣管哮喘、高血壓等；主要用于對癥治療藥物效果的研究，也可用于預防藥物的效果觀察。,,4、特點每個受試者先后接受了兩種干預措施

55、，有兩種結果，實際上減少了樣本量；每個受試者有兩個結果，即自身前后比較，可消除不同個體間的差異；適用范圍有限，僅用于慢性復發(fā)性疾病的對癥治療兩種干預之間需要洗脫期，且第二階段須有病情復發(fā)，試驗周期較長；每個受試者在第二階段治療前的情況很難與第一階段治療前完全一樣。,提高RCT報告質量,CONSORT標準（1996年 JAMA）CONSORT標準中文版CONSORT for TCM針灸臨床試驗干預措施報告的標準,STRICT