臨床研究設(shè)計

1、臨床試驗研究,主講人：黃品賢所在部門：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)教研室聯(lián)系方式：hpx8388@sina.com聯(lián)系電話：51322156,內(nèi)容提要,一、 臨床試驗案例介紹及案例解析二、臨床試驗的特點和特征及中醫(yī)臨床試驗的現(xiàn)狀三、臨床試驗的有關(guān)法律法規(guī)四、臨床試驗的基本流程五、臨床試驗的分期六、臨床試驗的設(shè)計七、臨床試驗的實施八、臨床試驗的數(shù)據(jù)管理九、臨床試驗的統(tǒng)計分析十、臨床試驗總結(jié)報告十一、課題申報十二、報告隨機

2、對照試驗的國際規(guī)范十三、案例解析,某制藥企業(yè)開發(fā)了一個治療抑郁癥的新藥，欲與安慰劑對照進行Ⅱ期臨床試驗，初步評價新藥的臨床療效和安全性。按《藥品注冊管理辦法》要求，樣本含量需要200例，考慮20%脫落率，最終樣本含量確定為240例，治療組和對照組各120例。 這樣確定樣本量是否正確？脫落率一定要考慮到20%嗎？10%可以嗎？,案例1,一、 臨床試驗案例介紹,某制藥企業(yè)開發(fā)了一個治療糖尿病的新藥，欲與二甲雙胍對照在

3、四個臨床試驗中心進行Ⅱ期臨床試驗，初步評價新藥改善餐后血糖的臨床療效和安全性。樣本含量為240例，每個中心60例。經(jīng)抽簽決定，第1、4中心負責(zé)觀察新藥組，第2、3中心負責(zé)觀察對照組。 這樣進行隨機化是否正確？應(yīng)當(dāng)怎樣做？,案例2,某制藥企業(yè)開發(fā)了一個治療感冒的中藥，名為抗感膠囊，欲與感冒清熱顆粒對照，進行Ⅱ期臨床試驗。 如何設(shè)計雙盲試驗？,案例3,某醫(yī)師收集30例肺癌術(shù)后患者的生存情況，有1例因地址

4、更改無法隨訪到患者，他設(shè)計了以下幾種處理方法：① 把該病例去掉；② 把這例患者寫入SPSS數(shù)據(jù)，但末次隨訪時間空白，讓SPSS自動去分析；③ 因為某一天（如2007年9月1日）想隨訪這例患者但是沒有隨訪到，所以將末次隨訪時間寫為隨訪當(dāng)天的日期。另欲分析肺癌術(shù)后患者的中位生存期，計算結(jié)果為10個月，但是檢查原始數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，生存時間為10個月的這個患者一直存活到隨訪結(jié)束，似乎與中位生存期的定義相矛盾。請問：1.該醫(yī)師對這例失訪患者的處理是

5、否恰當(dāng)？為什么？正確的處理方法是什么？2.另有1例患者死于腦梗死，生存分析時應(yīng)如何處理？3.該醫(yī)師的發(fā)現(xiàn)是否與中位生存期的定義相矛盾？為什么？,案例4,某項研究欲比較糖尿病視網(wǎng)膜病變不同病程階段中醫(yī)證候分布有何不同，共選取糖尿病患者750例，其中DR亞臨床期、非增殖期及增殖期各250例，研究者詳細詢問了所有患者的106種中醫(yī)癥候，并將各癥候按照無、輕、中、重分為4個等級。對此問題的分析，研究者提出了3種方案：①分別對DR亞臨床期

6、、非增殖期及增殖期的患者的中醫(yī)癥候進行指標(biāo)聚類，比較DR不同臨床分析的癥候指標(biāo)聚類的區(qū)別；②分別對DR亞臨床期、非增殖期及增殖期的患者的中醫(yī)癥候進行主成分分析，比較DR不同臨床分析的中醫(yī)癥候主成分的區(qū)別；③分別對DR亞臨床期、非增殖期及增殖期的患者的中醫(yī)癥候進行因子分析，比較DR不同臨床分析的中醫(yī)癥候公因子的區(qū)別。請辨析這3種方案是否合適，為什么？,案例5,為了比較甲磺酸托烷司瓊和鹽酸托烷司瓊控制由順鉑、多柔比星化療所致胃腸道反應(yīng)

7、的療效和不良反應(yīng)，現(xiàn)選取40例接受含順鉑和(或)多柔比星化療的腫瘤患者進行實驗研究。 從充分利用每個受試者，盡可能排除非實驗因素（如病情、年齡、性別等）的干擾方面考慮，課題組分別提出了下面5種實驗設(shè)計類型，你認(rèn)為采用哪種設(shè)計較好？設(shè)計1，成組設(shè)計：將40例腫瘤患者隨機地均分成2組，一組給甲磺酸托烷司瓊，另一組給鹽酸托烷司瓊。設(shè)計2，條件相近者配對設(shè)計：可將40例腫瘤患者按病情、性別、年齡等各方面都相同或接近的每

8、兩個患者配成一對，用隨機的方法決定其中一個患者接受甲磺酸托烷司瓊，另一個患者接受鹽酸托烷司瓊。,案例6,設(shè)計3，40例腫瘤患者第一個化療周期先用甲磺酸托烷司瓊，經(jīng)過一段時間后在下一個化療周期用鹽酸托烷司瓊，即采用“自身配對設(shè)計”。設(shè)計4，將40例腫瘤患者完全隨機地分成2組，用隨機的方法決定第一組20例患者使用兩種藥的順序，如先甲磺酸托烷司瓊后鹽酸托烷司瓊，則第2組的20例患者用藥的順序相反。每次用藥前后觀測指標(biāo)的取值，即采用“成組交叉

9、設(shè)計”。設(shè)計5，將40例腫瘤患者按病情、年齡、性別等配成20對，用隨機的方法決定每一對中2個患者使用兩種藥的順序，如其中一個患者用藥的順序是先甲磺酸托烷司瓊后鹽酸托烷司瓊，則另一患者用藥的順序正好相反，每次用藥前后觀測指標(biāo)的取值，即采用“配對交叉設(shè)計”。,二、臨床試驗的特點和特征,特點倫理性社會性主觀性具體表現(xiàn)為：研究對象的同質(zhì)性差依從性差可控性差,特征1.前瞻性2. 由研究者所控制的干預(yù)措施 3.隨機分配4.對

10、照5.實驗而非觀察,2.1臨床試驗與臨床治療的區(qū)別,臨床治療：是根據(jù)每一位患者的具體情況對癥施治，無需統(tǒng)一的方案，目的是將患者治好。臨床試驗：是指任何在人體上進行的關(guān)于新藥效應(yīng)的一系列是實驗性研究，以證實或揭示試驗用藥的作用、不良反應(yīng)及藥物的吸收、分布、代謝和排泄情況，目的是確定實驗藥品的療效與安全性。所以，臨床試驗必須有一個共同遵循的試驗方案，對所有參與試驗的受試者均按同一方案進行治療或處理，不得因人而異。,2.2中醫(yī)學(xué)體系和

11、西醫(yī)學(xué)體系的幾點差異,中醫(yī)辨證論治、整體調(diào)治注重個體，治療變異大以經(jīng)驗和觀察性研究為主，證據(jù)論證強度低結(jié)局判斷以“軟”指標(biāo)為主,西醫(yī)以病論治、針對病因強調(diào)標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)一倡導(dǎo)大樣本多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗強調(diào)終點結(jié)局,2.3中醫(yī)藥隨機臨床試驗的質(zhì)量,極少有大規(guī)模、多中心的試驗極少有雙盲安慰劑對照試驗缺乏嚴(yán)格的試驗設(shè)計“隨機”概念的誤用或濫用對照的設(shè)置不合理存在發(fā)表偏倚系統(tǒng)誤差 (偏倚)使結(jié)果不可靠療

12、效評價指標(biāo)選擇不恰當(dāng)臨床試驗的報告不規(guī)范(未按Consort原則),2.4中醫(yī)藥臨床療效評價中存在的問題,方法學(xué)重視不夠療效指標(biāo)未與國際接軌療效評價未能體現(xiàn)中醫(yī)特色缺乏對臨床研究證據(jù)的系統(tǒng)綜述缺乏國際水平的臨床試驗機構(gòu),對“療效”的理解某治療是否有效？“有效”的前提：依據(jù)什么證據(jù)？針對何種病患對象？以多大劑量？多長療程？與什么對比？以什么作為有效的評價指標(biāo)？,2.5影響中醫(yī)藥療效評價的因素,研究的設(shè)計與論證強度

13、試驗的樣本大小對象選擇的準(zhǔn)確性(界定診斷標(biāo)準(zhǔn)、辨證依據(jù))干預(yù)措施的細節(jié)，如中藥所用的藥材(產(chǎn)地、收獲季節(jié)、加工處理方式)產(chǎn)品/制劑質(zhì)量控制治療方案(劑量、用法、療程)對治療的依從性,不同研究設(shè)計類型的因果論證強度排序,臨床研究證據(jù)的分級Hierarchy of clinical research evidence,A：2個或以上隨機對照試驗的系統(tǒng)綜述systematic reviews on 2 or more RCTs

14、B：單個隨機對照試驗 single randomised controlled trialC：設(shè)計良好的非隨機對照研究well-designed non-randomised studies，eg - 隊列研究 cohort study - 病例對照 case-control studyD：無對照的病例報告，權(quán)威觀點non-control case report, authorities opinions 論

15、證強度自上而下減低Decreased with the strength,三、臨床試驗的有關(guān)法律、法規(guī),中華人民共和國藥品管理法實施條例藥品注冊管理辦法中藥、天然藥物分類及申報資料要求化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求 生物制品注冊分類及申報資料項目要求 藥品補充申請注冊事項及申報資料要求,3.1中華人民共和國藥品管理法,3.2新藥研究的有關(guān)管理規(guī)范,GLP (Good Laboratorial Practice): 藥品非臨床研

16、究質(zhì)量管理規(guī)范 GCP (Good Clinical Practice)：藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范GMP (Good Manifactorial Practice)：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GAP (Good Agriculture Practice): 中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GSP (Good Supply Practice)：藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范各類指導(dǎo)原則生物統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則,3.3管理機構(gòu),國家食品藥品監(jiān)督管理局

17、 (SFDA：State Food and Drug Administration)美國食品與藥品監(jiān)督管理局 (FDA: Food and Drug Administration)人用藥品注冊技術(shù)規(guī)定國際協(xié)調(diào)會議 (ICH: International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of

18、 Pharmaceuticals for Human Use),3.4臨床試驗設(shè)計應(yīng)遵循倫理指南,《赫爾辛基宣言》；國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會《人體生物醫(yī)學(xué)研究國際倫理指南》； 使受試者的尊嚴(yán)、權(quán)力、安全和健康得到保證。,赫爾辛基宣言,醫(yī)師應(yīng)當(dāng)?shù)玫窖芯繉ο笞栽傅厣昝魍猓詈檬菚娴?。如果醫(yī)師認(rèn)為有必要不征求病人同意，則在試驗方案中應(yīng)當(dāng)寫明其理由。 美國：法律規(guī)定必須取得病人的書面同意并知情。

19、 英國：醫(yī)學(xué)會建議，要取得病人同意，實際上由地方倫理委 員會決定。 法國：一般不要求取得同意，特別是癌癥。 德國：每個試驗都要經(jīng)過律師審查。,,試驗是否需要征得病人的同意？,3.5臨床試驗應(yīng)遵循的倫理學(xué)原則,在流行病學(xué)實驗研究工作中，研究者必須遵循下列基本的倫理學(xué)原則：①知情同意原則：研究對象有權(quán)選擇，并有權(quán)了解該研究對健康的危害性及可獲得的結(jié)果，這就是知情同意（ i

20、nformed consent）。②有益無害的原則：流行病學(xué)實驗研究不應(yīng)給實驗對象造成機體或心理上的傷害。③公正的原則：流行病學(xué)實驗研究應(yīng)該公平和公正，不損害研究對象、研究成員、合作者、資助者的尊嚴(yán)，不應(yīng)在研究成果等利益方面發(fā)生沖突。,3.6臨床試驗設(shè)計的倫理問題,(1) 研究依據(jù)：研究應(yīng)符合公認(rèn)的科學(xué)原理并有充分的相關(guān)科學(xué)文獻作為依據(jù)。(2) 研究對象：受試者的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)與試驗干預(yù)措施的效應(yīng)相符。(3) 樣本量：樣本量計算

21、和用最少的受試者獲得可靠性結(jié)論。樣本量太小而不能獲得有效結(jié)論。(4) 隨機：隨機分配可能使受試者被剝奪已知的有效療法而受到損害，特別是隨機化對照試驗中的試驗干預(yù)措施是用于防止或推遲致命的、或殘疾的后果。(5) 盲法：雙盲設(shè)計試驗的受試者也許不能應(yīng)需要或不能及時給主治醫(yī)師提供治療信息。,3.6臨床試驗設(shè)計的倫理問題,(6) 對照的選擇：通常從安全、有效的治療方法中選擇當(dāng)前最好的方法。安慰劑對照是基于： ①目前

22、缺乏有效的替代治療措施。 ②安慰劑治療僅伴隨較小的風(fēng)險，僅在生理測量上產(chǎn)生一個小的差別，如血清膽固醇輕度增加；或延遲治療或不治療僅導(dǎo)致暫時的不適，并沒有嚴(yán)重不良后果。 ③當(dāng)陽性對照不能產(chǎn)生可靠結(jié)果時，使用安慰劑不會增加受試者任何嚴(yán)重的、或不可逆損害的風(fēng)險。(7) 中止試驗：在試驗過程中如果發(fā)現(xiàn)風(fēng)險超過潛在的益處，或者獲得陽性有益結(jié)果的確鑿證據(jù)，應(yīng)中止試驗。,3.7簽定知情同意書,知情同意

23、（Informed Consent Form）：指向受試者告知一項試驗（試驗性質(zhì)、試驗?zāi)康?、可能的受益和危險、可供選用的其他治療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，）的各個方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項臨床試驗的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。(語言要通俗，對于不良反應(yīng)要充分說明),3.8知情同意書的內(nèi)容,①試驗?zāi)康呐c程序；②預(yù)期的受益、風(fēng)險與不便；③可替代的治療措施；④報酬（一

24、般認(rèn)為Ⅰ期、Ⅱa受試者沒有直接受益的前景）；⑤補償；⑥個人資料保密的原則；⑦二次利用研究病歷和生物標(biāo)本的可能；⑧受試者自愿參加與退出研究的權(quán)力；⑨受到損害時獲得治療和賠償?shù)臋?quán)力等。,3.9成立倫理委員會（Ethics Committee）,倫理委員會的職責(zé)：為核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護。該委員會的組成和一切活動不應(yīng)受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響。臨床

25、試驗開始前，試驗方案需經(jīng)倫理委員會審議同意并簽署批準(zhǔn)意見后方能實施。在試驗進行期間，試驗方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)后方能執(zhí)行；試驗中發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件，均應(yīng)向倫理委員會報告。,1）醫(yī)藥專業(yè)人員 具有審查特定研究行為的專業(yè)能力； 2）社區(qū)利益代表 非醫(yī)藥專業(yè)人員； 3）法律專家； 4）其他單位的人員； 5）弱勢群體代表 兒童、囚犯、孕婦、殘疾人或智障人員，有豐富學(xué)識以及與受試者合作有豐富經(jīng)驗的成員。法

26、定到會人數(shù)不少于5人，包括各資格類別不同性別成員專業(yè)資格成員的人數(shù)可各在2名以上,倫理委員會的組成,1）都必須接受有關(guān)生物醫(yī)學(xué)研究的倫理道德和科學(xué)方面的初始培訓(xùn)和繼續(xù)教育，并通過考核合格表明其達到了培訓(xùn)的要求和預(yù)期目標(biāo)。2）倫理委員會成員是兼職的。任期兩年，可連任，換屆的新成員不少于1/5。 3）倫理委員會成員應(yīng)同意公開其完整姓名、職業(yè)和隸屬關(guān)系、工作報酬等。4）簽署利益沖突聲明，工作獨立，不受試驗者的影響。5）簽署保密承諾

27、，保密內(nèi)容：會議審議內(nèi)容、申請材料、受試者信息等。,倫理委員會的資格和義務(wù),研究的設(shè)計與實施：科學(xué)性，合理性，退出或終止標(biāo)準(zhǔn)，監(jiān)查、稽查、視察，試驗機構(gòu)、醫(yī)療和搶救設(shè)施。研究的風(fēng)險與受益：區(qū)別試驗風(fēng)險和治療風(fēng)險，安全措施；區(qū)別受試者的受益和社會的受益，報酬；風(fēng)險最小化；評價風(fēng)險與受益比，風(fēng)險的可預(yù)測性和可預(yù)防性。受試者的公平選擇：招募（尊重與自愿），補償與勸誘知情同意：完全告知、充分理解和自主選擇受試者的醫(yī)療和保護：治療、安全、

28、費用、補償、賠償隱私和保密：防止受試者受到法院傳訊或司法處理？社區(qū)的考慮：受試者社區(qū)的影響研究結(jié)果的報告：確認(rèn)真實研究結(jié)果（陽性和陰性結(jié)果）的發(fā)表和報告。,倫理委員會的審查要點,四、臨床試驗的基本流程,中國的SFDA、美國FDA和歐洲的EC認(rèn)證,4.1臨床試驗過程,包括：設(shè)計、測量和評價( design，measurement and evaluation ，簡稱DME) 三大步驟，其每一步驟均遵循一定的原則。設(shè)計：遵循“分層、

29、區(qū)組隨機化分組，可比性(均衡)的平行對照，盲法，可重復(fù)性”四大原則；測量：必須保證取得的數(shù)據(jù)真實、可靠，避免各種可能的測量偏倚；評價：包括正確選擇統(tǒng)計分析技術(shù)及對統(tǒng)計分析結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)推斷和專業(yè)推斷。,4.2臨床研究的全面過程和記錄,1.全面過程,2.全面記錄,五、臨床試驗的分期,產(chǎn)品批準(zhǔn)注冊上市,正式生產(chǎn),六、新藥臨床試驗的設(shè)計,6 . 1試驗設(shè)計方案(Protocol)6 . 2常用的臨床試驗設(shè)計類型6 . 3樣本含量的要求

30、6 . 4對照組的設(shè)置,試驗設(shè)計方案的基本格式,首頁方案摘要研究背景立題依據(jù)試驗?zāi)康暮湍繕?biāo)試驗的場所試驗總體設(shè)計適應(yīng)癥入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)樣本含量估計治療方案觀察指標(biāo)藥品管理制度,臨床試驗步驟質(zhì)量控制不良事件有效性評估安全性評估統(tǒng)計分析計劃倫理學(xué)要求數(shù)據(jù)管理資料保存主要研究者簽名和日期各參加單位主要研究者簽名附錄(參考文獻等),由研究者與申請者共同制定簽準(zhǔn)，報倫理委員會批準(zhǔn)后實施，作為臨床試驗

31、的原始文件保存。包括23項基本內(nèi)容：,（1）一般內(nèi)容 1）實驗題目； 2）試驗?zāi)康暮捅尘埃号R床前研究的臨床意義，藥效和毒性； 3）申請人和研究者：姓名、資格、單位或?qū)嶒瀳鏊?4）實驗設(shè)計類型：隨機化分組方法，設(shè)盲水平；（2）受試者 1）入選、排除和剔出標(biāo)準(zhǔn)， 選擇步驟，分配方法； 2）保證受試者依從性措施； 3）用統(tǒng)計學(xué)原理估算病例數(shù)。,6. 1 臨床試驗方案,（3）受試藥： 1）劑型，劑量，給藥途徑、

32、次數(shù)和方法，療程，合并用藥 2）藥品包裝和標(biāo)簽。 3）登記使用、遞送、分發(fā)、儲存過程； 4）藥品編碼的建立和報存，揭盲方法，緊急破盲規(guī)定。（4）臨床試驗： 1）項目和指標(biāo)：臨床檢查，實驗室檢驗，藥動學(xué)分析； 2）臨床試驗中止標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束規(guī)定 3）療效評定標(biāo)準(zhǔn)：參數(shù)評定，觀察時間，記錄與分析。 4）不良事件和轉(zhuǎn)歸的記錄，嚴(yán)重反應(yīng)

33、的報告方法，處理措施，隨訪方式和 時間。 5）質(zhì)量控制和質(zhì)量保證； 6）預(yù)期進度，完成日期，結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施,6. 1 臨床試驗方案,（5）數(shù)據(jù)處理： 1）隨機數(shù)字和隨機化分組； 2）統(tǒng)計分析計劃（數(shù)據(jù)性質(zhì)與統(tǒng)計方法），數(shù)據(jù)集選擇； 3）數(shù)據(jù)管理和朔源：數(shù)據(jù)庫建立：數(shù)據(jù)錄入、修改、保密；（6）試驗相關(guān)的倫理學(xué)，各方承擔(dān)的職責(zé)及其他規(guī)

34、定（7）參考文獻,6. 1 臨床試驗方案,6 . 2常用的臨床試驗設(shè)計類型,（1）平行組設(shè)計 (parallel group design) （2）交叉設(shè)計(cross-over design) （3）析因設(shè)計(factorial design) （4）成組序貫設(shè)計(group sequential design)（5）其它可用的研究方法,6 . 3樣本含量的要求,藥品注冊管理辦法(試行)第二十七條 藥物

35、臨床研究的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究的目的，符合相關(guān)統(tǒng)計學(xué)的要求和本辦法所規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。 罕見病、特殊病種及其他情況，要求減少臨床研究病例數(shù)或者免做臨床試驗的，必須經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查批準(zhǔn)。,藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求,Ⅰ期：試驗組20~30例Ⅱ期：試驗組100例Ⅲ期：試驗組300例Ⅳ期：試驗組2000例。生物利用度試驗：19～25例；等效性試驗：100對。,6 . 4 對照的設(shè)

36、置,臨床試驗的目的：能夠確切地得到療法(處理因素T)的真實效應(yīng)(e)，即治療后的結(jié)果必須是療法所引起的效應(yīng)。非處理因素（S）的干擾作用（s）非處理因素：臨床偏性、操作技術(shù)、試驗環(huán)境、病人的精神、飲食、護理等。臨床試驗的原理： 對S加以控制、抵消 對s做出估計。,（1）設(shè)立對照組的重要性： ①排除疾病自行緩解的問題。 ②排除霍桑反應(yīng)（Hawthorne effect） ③排除

37、安慰劑效應(yīng)。 ④藥物的療效霍桑效應(yīng)：是指人們因為成了研究中特別感興趣和受注意的目標(biāo)而改變其行為的一種傾向，這種行為的改變與受試對象所接受的干預(yù)措施的特異性作用無關(guān)，而是一種心理、生理效應(yīng)。一般對療效產(chǎn)生正向效應(yīng)的影響。安慰劑效應(yīng)：是指某些疾病的患者由于依賴醫(yī)藥而表現(xiàn)的一種正向心理效應(yīng)。因此，當(dāng)以主觀癥狀改善作為療效評價指標(biāo)時，其“效應(yīng)”中可能就包含安慰劑效應(yīng)，這需要合適的對照組來比較以得出科學(xué)、客觀的評價。,6 . 4

38、 對照組的設(shè)置,（2）對照組設(shè)立方法： 對理想的對照組要求是：除了未接受考核的治療措施外，其病情特點和預(yù)后因素等條件相同，即均衡可比性。安慰劑對照(placebo control) 陽性藥物對照(active / positive control) 多劑量對照(dose-response control) 空白對照(no-treatment control) 外部對照(external / historic

39、al control),6 . 4 對照組的設(shè)置,安慰劑對照(placebo control),安慰劑是指在外觀、顏色、氣味、口感、溶解度等方面與試驗藥物完全相同的模擬藥品；但不含有藥物的有效成分，如：淀粉、葡萄糖、鹽水等。優(yōu)點(advantage)： 1. 能夠最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望效應(yīng)和偏倚； 2. 能夠直接量度試驗藥物和安慰劑之間的療效和安全性，從而以較小的樣本給予試驗藥物合適的結(jié)論。缺點(disadv

40、antage)： 1. 倫理方面 2. 延誤病情 3. 安慰劑效應(yīng)：“安慰劑所產(chǎn)生的非特異性、心理、心理生理效應(yīng)” 。 安慰劑效應(yīng)的特點：從研究的角度不希望出現(xiàn)；不可預(yù)測的；難以控制的,臨床試驗中安慰劑的使用,赫爾辛基宣言(2000)：一項新的預(yù)防、診斷或治療方法的獲益、風(fēng)險、負擔(dān)和效果應(yīng)當(dāng)對比那些現(xiàn)行的最佳方法進行試驗。在沒有證明有效的預(yù)防、診斷或治療方法存在的情況下可以使用安慰劑對照. 國家藥監(jiān)局：主張

41、采用陽性藥物作對照。 中藥與中藥對照比較的問題？美國FDA：新藥必須有與安慰劑比較的證據(jù),中藥臨床試驗中安慰劑的問題,難度：顏色、氣味、口味。 藥劑師、食品調(diào)味師和藥品生產(chǎn)廠家研制，自愿者品嘗原藥稀釋（1/20, 1/40）“雙偽”(double dummy)， 如，中藥與西藥： 中藥+西藥安慰劑與西藥+中藥安慰劑 片劑與注射液： 片劑+安慰劑注射液與注射液+安慰劑片劑,膠

42、囊技術(shù),如果試驗藥物和對照藥物都是膠囊，則用同一種膠囊罐裝。注意，對照藥物所用膠囊不能改變原來的溶解度。,雙盲雙模擬例,試驗藥品試驗藥品安慰劑陽性對照藥品安慰劑陽性對照藥品,試驗藥品陽性對照藥品,雙盲雙模擬例,試驗組：試驗藥＋對照藥的安慰劑對照組：陽性對照藥品＋試驗藥安慰劑,安慰劑對照的適用范圍,有自愈傾向的疾病，如感冒、急性病毒性肝炎；尚無特異治療方法的疾病，如多種病毒感染性疾??；病程遷延不愈、短期不治療不至于

43、明顯影響疾病預(yù)后的慢性病，如高血壓、糖尿病、慢性哮喘、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、抑郁癥。,陽性藥物對照(Active control),優(yōu)點(advantage)： 1. 符合倫理性，易取得受試者知情同意; 2. 如果結(jié)果表明試驗藥物優(yōu)于陽性對照藥物，更能肯定試驗藥物的療效和安全性。缺點(disadvantage)： 需要做等效性檢驗，故需較大的樣本。,劑量-反應(yīng)對照(Dose-response C

44、ontrol),優(yōu)點(advantage)：符合倫理，易被接受；盲法比安慰劑對照試驗容易實施；可以提供最優(yōu)劑量或適應(yīng)范圍。缺點(disadvantage)：在大劑量組可能出現(xiàn)較大的毒性(不良反應(yīng))；從反映試驗藥物的療效來看，劑量-反應(yīng)對照的效率(Power)不及安慰劑對照(特別是各組劑量均較小時)。,空白對照(No-treatment Control),優(yōu)點(advantage)：能夠最大限度地減少受試者和研究者的主觀期

45、望效應(yīng)和偏倚；能夠直接量度試驗藥物和安慰劑之間的療效和安全性，從而以較小的樣本給予試驗藥物合適的結(jié)論。缺點(disadvantage)：倫理方面延誤病情 臨床試驗一般不采用空白對照，因為它違反盲法原則。但在某些情況下，盲法試驗無法進行，如手術(shù)等，此時使用安慰劑對照沒有意義，這時可以使用空白對照。,外部對照(external control),優(yōu)點(advantage)：

46、 所有的受試者都接受同一個試驗藥物，所以試驗設(shè)計更趨簡單，易行。缺點(disadvantage)： 可比性差，不是隨機入組，也不是盲法觀察，僅適用于極個別(特殊)情況。,加載試驗,在用安慰劑對照時，試驗組和對照組均采用常規(guī)治療，試驗組再用試驗藥，對照組再用對照藥。,七、臨床試驗的實施,7 . 1臨床試驗的3個基本要素7 . 2隨機化7 . 3盲法7 . 4多中心臨床試驗,1.處理因素 2.受試對象

47、3.實驗效應(yīng),7 . 1臨床試驗設(shè)計的3個基本要素,1.處理因素,一般指外加于受試對象，在實驗中需要觀察并闡明其處理效應(yīng)的因素。處理因素種類： ⑴自然因素：物理、化學(xué)、生物學(xué)等三方面因素。 ⑵社會因素 ⑶心理因素處理因素原則上不要太多，抓住主要問題即可。,應(yīng)當(dāng)區(qū)分處理因素與非處理因素，在設(shè)計時讓各組的非處理因素盡量平衡。 ①抓主要因素：包括單獨作用和交互作用 ②明確處理因素與非處理因素 處理

48、因素：某項實驗中所要闡明的因素。 非處理因素：參與實驗，對實驗結(jié)果有一定影響的其它因素。又稱混雜因素或干擾因素（影響實驗結(jié)果）。 ③處理因素要標(biāo)準(zhǔn)化 處理因素在整個實驗過程中應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化，保持不變。,1.處理因素,③處理因素要標(biāo)準(zhǔn)化：,藥品：中藥的產(chǎn)地、名稱、性質(zhì)、成分、作用、作法、生產(chǎn)廠家、藥品批號、批次、出廠日期、保存方法等。檢測方法：具體方法、原理及特點、操作常規(guī)。儀器：名稱、產(chǎn)地、廠家、型號、規(guī)格性能、精密度

49、、標(biāo)準(zhǔn)、使用及維修常規(guī)。實驗條件：明確規(guī)定需要控制的條件。觀察時間：規(guī)定具體觀察時間。,2.受試對象,（1）受試對象的選擇　 選擇合適的研究對象，包括試驗組和對照組。選擇研究對象應(yīng)制訂嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn) ，這些標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)以書面形式明確規(guī)定，并嚴(yán)格執(zhí)行。一般選擇研究對象需要遵循以下原則： 選擇對干預(yù)措施有效的對象 選擇預(yù)期發(fā)病率較高的對象 選擇干預(yù)對其無害的對象 選擇能將實驗堅持到底的對象 選擇依從性好的人群,（2

50、）病例的來源 門診病人：足夠樣本，代表性好；依從性差，失訪率高。 住院病人：癥狀偏重，結(jié)果外推受限；易控制，易執(zhí)行。 所有研究對象對研究知情認(rèn)可，即了解研究目的，研究過程，可能的收益和危害等。研究對象必須簽訂《患者知情同意書》。（3）診斷標(biāo)準(zhǔn)（西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)） 診斷正確：診斷方法、診斷標(biāo)準(zhǔn) 病情、病理類型等要有明確的規(guī)定公認(rèn)的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)：國際性或全國性學(xué)術(shù)會議制定。,2.受試對象,

51、（4）納入標(biāo)準(zhǔn)年齡、性別、診斷、分型、嚴(yán)重程度、知情同意（5）排除標(biāo)準(zhǔn)疾病類型、嚴(yán)重程度、診斷嚴(yán)重心、肝、腎疾病患者妊娠或哺乳病人嚴(yán)重的合并癥、并發(fā)癥試驗藥物禁忌癥、過敏最近3個月參加過其他臨床試驗不具有法律能力或法律能力受到限制研究者認(rèn)為不適合參加該試驗的任何其他情況,2.受試對象,（6）退出試驗的標(biāo)準(zhǔn)病情惡化病人堅持退出試驗嚴(yán)重不良事件或意外妊娠 發(fā)生其他可能影響病人治療結(jié)果的疾病服用了該研究禁止的藥物

52、主要研究者認(rèn)為有理由退出,2.受試對象,2.受試對象,選入的受試對象應(yīng)當(dāng)能夠真正代表總體，而不是總體的一小部分依靠納入和排除標(biāo)準(zhǔn)保證受試對象應(yīng)當(dāng)具有較好的依從性沾染：對照組的患者接受試驗組的處理措施干擾：試驗組從試驗外接受了有效的藥物或措施不依從受試對象應(yīng)當(dāng)對處理因素敏感 癌癥病人的選擇,2.受試對象,不能完成整個療程的情況有：受試者依從性差，醫(yī)生認(rèn)定受試者退出的病例；發(fā)生嚴(yán)重不良事件、并發(fā)癥和特殊生理變化不宜繼續(xù)接

53、受研究的病例；盲法研究中被破盲的個別病例受試者自行退出的病例未按研究方案規(guī)定性治療的病例。不能完成整個療程者是否判斷為脫落，應(yīng)按照研究方案中的規(guī)定處理。脫落的病例不得超過病例總數(shù)的5%。超過5%，需說明脫落的原因；超過10%，研究結(jié)論不可信。,􀁻 3.試驗效應(yīng),一般用各種觀察指標(biāo)來反映試驗的效應(yīng)①特異性：指選用的指標(biāo)必須與研究目的有本質(zhì)聯(lián)系。主要通過查文獻、預(yù)試驗和理論分析等提出。②客觀性：選用易于量化即

54、經(jīng)過儀器測量和檢驗而獲得的指標(biāo)。 疼痛的測量：主觀反映的個體差異實在太大，且易受環(huán)境影響。③靈敏性：能靈敏地顯示處理因素的效應(yīng)，同時對受試者、測量儀器和方法都應(yīng)是靈敏的。④合理性：該指標(biāo)確實能代表所研究現(xiàn)象的實質(zhì)。 如：高血脂：降脂藥療效查血脂合理指標(biāo)。冠心?。河^察該藥對冠心病的效果，血脂不能作為合理指標(biāo)。心絞痛：發(fā)作次數(shù)、心動過速發(fā)作次數(shù)等可作為合理指標(biāo)。⑤先進性和可行性（但不是流行的）⑥注意遠期效

55、應(yīng)的測定,􀁻 3.試驗效應(yīng),效果評價包括：（1） 治療效果的生物學(xué)考核： ①定性：治愈、好轉(zhuǎn)------（秩和檢驗等） ②定量：升高或下降的數(shù)量（方差分析、秩和檢驗等）（2） 治療效果的社會學(xué)評價： ①滿意度。 ②健康指標(biāo)評價（健康相關(guān)質(zhì)量）。（3） 治療效果的經(jīng)濟學(xué)評價： ①成本效果分析： ②成本效益分析：,1.隨機化：所有研究對象隨機分配到治療組和對

56、照組，使每一對象都有同等機會被分配到各組。2.原則： （1）醫(yī)患均不能事先知道 （2）醫(yī)患均不能從上一病人的分配情況而推測下一病人的組別3.隨機化有四方面的含義： （1）隨機抽樣(random sampling)（2）隨機分組(random allocation)（3）隨機實驗順序（4）隨機隱藏(random concealment),7 . 2隨機化,隨機化有四方面的含義,（1）隨機抽樣：每一個符合條件的研究對

57、象被收入研究范疇的機會相同，即總體中每個個體有相同的機會被抽到樣本中來。(代表性)（2）隨機分組：每個研究對象被分配到不同處理組的機會相同。(均衡性)（3）隨機實驗順序：每個研究對象先后接受處理的機會相同。(平衡實驗順序的影響)（4）隨機隱藏：將隨機分配方案對實施分配者在分組期間進行隱藏的手段。隨機化的方法學(xué)研究表明，沒有進行恰當(dāng)?shù)碾S機隱藏的試驗將可能夸大療效達20%-40% 隱藏與雙盲的區(qū)別：隱藏是指負責(zé)分組人員及

58、試驗參與者均無法預(yù)測被分配到哪一組，所有入組對象完成分組后隱藏即告結(jié)束；雙盲是指提供治療者和接受治療者均不知道接受了何種治療，持續(xù)到試驗結(jié)束為止。,隨機分配之前的程序,招募病人或病人前來就診核對病人進入試驗的合格性接診醫(yī)生同意讓病人接受隨機分組病人獲得知情同意病人登記注冊后正式進入試驗接受隨機分配,隨機分配的方法,（1）簡單隨機化：隨機數(shù)字表（2）區(qū)組隨機化：達到各組研究對象數(shù)量相等的一種隨機化方法（3）分層隨機化(str

59、atified randomization) ：按影響研究因素的不同分層，如年齡、性別等。注意：分層不能太多。,評價隨機分配序列產(chǎn)生的標(biāo)準(zhǔn),(1)恰當(dāng)：試驗報告描述了隨機分配的方法，如計算機產(chǎn)生的隨機數(shù)字、隨機數(shù)字表或其他類似的方法。(2)不恰當(dāng)：試驗報告沒有描述隨機序列產(chǎn)生的具體方法，或描述的方法不適當(dāng)，如按出生日期、住院日期或類似的交替分配方法。,評價隨機分配的隱藏的標(biāo)準(zhǔn),(1)恰當(dāng)：指試驗描述了分配的隱藏，而且采用的方法是

60、適當(dāng)?shù)?。即中心獨立單位的隨機，或序列編碼的、密封的、不透光的信封法。(2)不恰當(dāng)：未描述分配的隱藏或采用的方法不適當(dāng)。如采用開放的隨機數(shù)字表或交替分配患者的方法。,分層隨機,對影響疾病預(yù)后和治療反應(yīng)的因素進行預(yù)先的分層，如疾病嚴(yán)重程度（輕、中、重），有時多中心研究的各個中心作為分層因素。幾種不適于分層的情況：大樣本(幾百例)，缺乏對隨機過程的檢察管理能力，不能確定哪些因素會影響治療反應(yīng)。,分層隨機的設(shè)計,7 . 3盲法,避免主觀性

61、的有效措施。流行病學(xué)研究中由于研究對象或研究人員對對象分組情況的了解，可能導(dǎo)致對真實效果判斷的偏倚，可通過盲法來控制。觀察者方：研究者 參與試驗效應(yīng)評價的研究人員 數(shù)據(jù)管理人員 統(tǒng)計分析人員被觀察者方：受試對象 親屬或監(jiān)護人,臨床試驗中設(shè)盲的必要性,醫(yī)生方面：知道病人用的是新藥或舊藥可能會影響

62、到評定的偏性（對新療法的傾向）；檢查病人的頻度；輔助治療的應(yīng)用；護士的關(guān)心程度；暗示的程度對病人病情的影響。,臨床試驗中雙盲的必要性,病人方面：心理作用。對治療的態(tài)度；對研究的配合；對問題的回答（慢性支氣管炎的治療）；影響病情。2.其他輔助措施定期檢查試驗記錄對診斷的準(zhǔn)確性做一致性評價提高受試對象依從性簽定臨床試驗合同注意醫(yī)德醫(yī)風(fēng)等。,設(shè)盲水平,雙盲(double blind)單盲(single bli

63、nd)開放試驗(Open label)、非盲,（1）單盲（single blind） 是指只有研究者了解臨床試驗分組情況，研究對象不知道自己在試驗組還是對照組，一般需要給予對照組安慰劑。 由于病人的心理作用，醫(yī)生的偏好，針麻的效果，評定者的偏性等造成醫(yī)學(xué)效果評定困難。,設(shè)盲水平,（2）雙盲（double method）：研究者、病人都不知道病人所用的藥物是試驗藥還是對照藥。一般不知道的還有評定者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員

64、和統(tǒng)計分析者等。優(yōu)點：是對療效和不良反應(yīng)的評定更為客觀。使試驗更為科學(xué)。適用范圍： 1.判斷療效指標(biāo)缺乏客觀、特異的硬指標(biāo)時； 2.有明顯的自愈趨勢的病； 3.目前無特殊治療，暫時不治療不會有嚴(yán)重危害的病。不適用于： 1.無法雙盲：手術(shù)、理療、放療。 2.不宜雙盲：病情復(fù)雜、危重、需隨時調(diào)整治療方案、對癥下藥的患者。 3.不必雙盲：以硬指標(biāo)判定療效時。,設(shè)盲水平,（3）三盲（triple blind） 是指除了研究設(shè)計

65、者之外，任何參與臨床試驗研究的人員均不了解分組的情況。 與上述盲法對應(yīng)的是非盲法，又稱開放試驗（open trial），即研究對象和研究者均了解分組情況，試驗公開進行。適用于有客觀觀察指標(biāo)的臨床試驗 。,設(shè)盲水平,必須使用雙盲設(shè)計,當(dāng)一個臨床試驗，反映療效和安全性的主要變量是一個受主觀因素影響較大的變量時，為科學(xué)地、客觀地評價療效和安全性也應(yīng)該使用雙盲設(shè)計。,雙盲臨床試驗的盲態(tài)保持,病人入組 研究者對病人的觀察治療 登錄

66、病例報告表 研究人員對病人療效和安全性的評價 監(jiān)查員的檢查 數(shù)據(jù)的錄入計算機和管理 統(tǒng)計分析,破盲,任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱為破盲(breaking of blindness) 療效破盲不良反應(yīng)破盲破盲率超過20％時，雙盲試驗失敗。,緊急揭盲技術(shù)－－應(yīng)急信件,為每一位患者準(zhǔn)備一個應(yīng)急信件。,7.4 隨機對照試驗(Randomised controlled trial),優(yōu)點：驗證療效的“金標(biāo)準(zhǔn)”處理混雜與偏倚

67、缺點：倫理上的問題，有時不可行嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)限制其結(jié)果的推廣應(yīng)用 患者對治療的選擇質(zhì)疑隨機分配的倫理性巨大的研究經(jīng)費投入，研究周期較長不一定適用于“復(fù)雜性”干預(yù)(個體化治療)的評價接受隨機分配的對象與沒有接受隨機分配的對象治療效應(yīng)有差異較大不適于評價干預(yù)的副作用,隨機對照試驗的類型,實用型隨機對照試驗(pragmatic trial)：寬松的納入標(biāo)準(zhǔn)，盡量與臨床實際相符，綜合性的干預(yù)措施，結(jié)局評價指標(biāo)簡單、易測分

68、層隨機：分層因素如中醫(yī)/針灸師，辨證分型單病例隨機對照試驗集團隨機試驗(cluster trial)，比如SARS治療以專業(yè)技能為基礎(chǔ)的隨機對照試驗(expertise-based RCT),集團隨機試驗與專業(yè)技能型隨機對照試驗,集團隨機試驗： 隨機分配的單位不是個體，而是由個體構(gòu)成的集團，如家庭、班級、村莊、社區(qū)等。主要探討干預(yù)措施對特定群體的干預(yù)效果，用于預(yù)防性干預(yù)或群體治療。,專業(yè)技能型隨機對照試驗：