臨床研究設(shè)計(jì)2015

1、主講人：黃品賢所在部門：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)教研室聯(lián)系方式：hpx8388@163.com聯(lián)系電話：51322156,內(nèi)容提要,一、 臨床試驗(yàn)案例介紹及案例解析二、臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)和特征及中醫(yī)臨床試驗(yàn)的現(xiàn)狀三、臨床試驗(yàn)的有關(guān)法律法規(guī)四、臨床試驗(yàn)的基本流程五、臨床試驗(yàn)的分期六、臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)七、臨床試驗(yàn)的實(shí)施八、臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理九、臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析十、臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告十一、課題申報(bào)十二、報(bào)告隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的國(guó)際規(guī)

2、范十三、案例解析,某制藥企業(yè)開發(fā)了一個(gè)治療抑郁癥的新藥，欲與安慰劑對(duì)照進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，初步評(píng)價(jià)新藥的臨床療效和安全性。按《藥品注冊(cè)管理辦法》要求，樣本含量需要200例，考慮20%脫落率，最終樣本含量確定為240例，治療組和對(duì)照組各120例。 這樣確定樣本量是否正確？脫落率一定要考慮到20%嗎？10%可以嗎？,案例1,一、 臨床試驗(yàn)案例介紹,,某制藥企業(yè)開發(fā)了一個(gè)治療糖尿病的新藥，欲與二甲雙胍對(duì)照在四個(gè)臨床試驗(yàn)中

3、心進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，初步評(píng)價(jià)新藥改善餐后血糖的臨床療效和安全性。樣本含量為240例，每個(gè)中心60例。經(jīng)抽簽決定，第1、4中心負(fù)責(zé)觀察新藥組，第2、3中心負(fù)責(zé)觀察對(duì)照組。 這樣進(jìn)行隨機(jī)化是否正確？應(yīng)當(dāng)怎樣做？,案例2,,某制藥企業(yè)開發(fā)了一個(gè)治療感冒的中藥，名為抗感膠囊，欲與感冒清熱顆粒對(duì)照，進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。 如何設(shè)計(jì)雙盲試驗(yàn)？,案例3,,,某醫(yī)師收集30例肺癌術(shù)后患者的生存情況，有1例因地址更改無法

4、隨訪到患者，他設(shè)計(jì)了以下幾種處理方法：① 把該病例去掉；② 把這例患者寫入SPSS數(shù)據(jù)，但末次隨訪時(shí)間空白，讓SPSS自動(dòng)去分析；③ 因?yàn)槟骋惶欤ㄈ?007年9月1日）想隨訪這例患者但是沒有隨訪到，所以將末次隨訪時(shí)間寫為隨訪當(dāng)天的日期。 另欲分析肺癌術(shù)后患者的中位生存期，計(jì)算結(jié)果為10個(gè)月，但是檢查原始數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，生存時(shí)間為10個(gè)月的這個(gè)患者一直存活到隨訪結(jié)束，似乎與中位生存期的定義相矛盾。請(qǐng)問： 1.該

5、醫(yī)師對(duì)這例失訪患者的處理是否恰當(dāng)？為什么？正確的處理方法是什么？ 2.另有1例患者死于腦梗死，生存分析時(shí)應(yīng)如何處理？ 3.該醫(yī)師的發(fā)現(xiàn)是否與中位生存期的定義相矛盾？為什么？,案例4,某項(xiàng)研究欲比較糖尿病視網(wǎng)膜病變不同病程階段中醫(yī)證候分布有何不同，共選取糖尿病患者750例，其中DR亞臨床期、非增殖期及增殖期各250例，研究者詳細(xì)詢問了所有患者的106種中醫(yī)癥候，并將各癥候按照無、輕、中、重分為4個(gè)等級(jí)。對(duì)此問題的分析，研

6、究者提出了3種方案：①分別對(duì)DR亞臨床期、非增殖期及增殖期的患者的中醫(yī)癥候進(jìn)行指標(biāo)聚類，比較DR不同臨床分期的癥候指標(biāo)聚類的區(qū)別；②分別對(duì)DR亞臨床期、非增殖期及增殖期的患者的中醫(yī)癥候進(jìn)行主成分分析，比較DR不同臨床分期的中醫(yī)癥候主成分的區(qū)別；③分別對(duì)DR亞臨床期、非增殖期及增殖期的患者的中醫(yī)癥候進(jìn)行因子分析，比較DR不同臨床分期的中醫(yī)癥候公因子的區(qū)別。請(qǐng)辨析這3種方案是否合適，為什么？,案例5,為了比較甲磺酸托烷司瓊和鹽酸托烷

7、司瓊控制由順鉑、多柔比星化療所致胃腸道反應(yīng)的療效和不良反應(yīng)，現(xiàn)選取40例接受含順鉑和(或)多柔比星化療的腫瘤患者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究。 從充分利用每個(gè)受試者，盡可能排除非實(shí)驗(yàn)因素（如病情、年齡、性別等）的干擾方面考慮，課題組分別提出了下面5種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)類型，你認(rèn)為采用哪種設(shè)計(jì)較好？設(shè)計(jì)1，成組設(shè)計(jì)：將40例腫瘤患者隨機(jī)地均分成2組，一組給甲磺酸托烷司瓊，另一組給鹽酸托烷司瓊。設(shè)計(jì)2，條件相近者配對(duì)設(shè)計(jì)：可將40例腫瘤患者

8、按病情、性別、年齡等各方面都相同或接近的每?jī)蓚€(gè)患者配成一對(duì)，用隨機(jī)的方法決定其中一個(gè)患者接受甲磺酸托烷司瓊，另一個(gè)患者接受鹽酸托烷司瓊。,案例6,設(shè)計(jì)3，40例腫瘤患者第一個(gè)化療周期先用甲磺酸托烷司瓊，經(jīng)過一段時(shí)間后在下一個(gè)化療周期用鹽酸托烷司瓊，即采用“自身配對(duì)設(shè)計(jì)”。設(shè)計(jì)4，將40例腫瘤患者完全隨機(jī)地分成2組，用隨機(jī)的方法決定第一組20例患者使用兩種藥的順序，如先甲磺酸托烷司瓊后鹽酸托烷司瓊，則第2組的20例患者用藥的順序相反。每

9、次用藥前后觀測(cè)指標(biāo)的取值，即采用“成組交叉設(shè)計(jì)”。設(shè)計(jì)5，將40例腫瘤患者按病情、年齡、性別等配成20對(duì)，用隨機(jī)的方法決定每一對(duì)中2個(gè)患者使用兩種藥的順序，如其中一個(gè)患者用藥的順序是先甲磺酸托烷司瓊后鹽酸托烷司瓊，則另一患者用藥的順序正好相反，每次用藥前后觀測(cè)指標(biāo)的取值，即采用“配對(duì)交叉設(shè)計(jì)”。,二、臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)和特征,特點(diǎn)倫理性社會(huì)性主觀性具體表現(xiàn)為：研究對(duì)象的同質(zhì)性差依從性差可控性差,特征1.前瞻性2. 由研究

10、者所控制的干預(yù)措施 3.隨機(jī)分配4.對(duì)照5.實(shí)驗(yàn)而非觀察,2.1臨床試驗(yàn)與臨床治療的區(qū)別,臨床治療：是根據(jù)每一位患者的具體情況對(duì)癥施治，無需統(tǒng)一的方案，目的是將患者治好。臨床試驗(yàn)：是指任何在人體上進(jìn)行的關(guān)于新藥效應(yīng)的一系列實(shí)驗(yàn)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的療效、不良反應(yīng)及藥物的吸收、分布、代謝和排泄情況，目的是確定實(shí)驗(yàn)藥品的療效與安全性。臨床試驗(yàn)必須有一個(gè)共同遵循的試驗(yàn)方案，對(duì)所有參與試驗(yàn)的受試者均按同一方案進(jìn)行治療或處理，

11、不得因人而異。,2.2中醫(yī)學(xué)體系和西醫(yī)學(xué)體系的幾點(diǎn)差異,中醫(yī)辨證論治、整體調(diào)治注重個(gè)體，治療變異大以經(jīng)驗(yàn)和觀察性研究為主，證據(jù)論證強(qiáng)度低結(jié)局判斷以“軟”指標(biāo)為主,西醫(yī)以病論治、針對(duì)病因強(qiáng)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)一倡導(dǎo)大樣本多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)強(qiáng)調(diào)終點(diǎn)結(jié)局,2.3中醫(yī)藥隨機(jī)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量,極少有大規(guī)模、多中心的試驗(yàn)極少有雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)缺乏嚴(yán)格的試驗(yàn)設(shè)計(jì)“隨機(jī)”概念的誤用或?yàn)E用對(duì)照的設(shè)置不合理存在發(fā)表偏倚

12、系統(tǒng)誤差 (偏倚)使結(jié)果不可靠療效評(píng)價(jià)指標(biāo)選擇不恰當(dāng)臨床試驗(yàn)的報(bào)告不規(guī)范(未按Consort原則),2.4中醫(yī)藥臨床療效評(píng)價(jià)中存在的問題,方法學(xué)重視不夠療效指標(biāo)未與國(guó)際接軌療效評(píng)價(jià)未能體現(xiàn)中醫(yī)特色缺乏對(duì)臨床研究證據(jù)的系統(tǒng)綜述缺乏國(guó)際水平的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu),對(duì)“療效”的理解某治療是否有效？“有效”的前提：依據(jù)什么證據(jù)？針對(duì)何種病患對(duì)象？以多大劑量？多長(zhǎng)療程？與什么對(duì)比？以什么作為有效的評(píng)價(jià)指標(biāo)？,2.5影響中醫(yī)藥療效

13、評(píng)價(jià)的因素,研究的設(shè)計(jì)與論證強(qiáng)度試驗(yàn)的樣本大小對(duì)象選擇的準(zhǔn)確性(界定診斷標(biāo)準(zhǔn)、辨證依據(jù))干預(yù)措施的細(xì)節(jié)，如中藥所用的藥材(產(chǎn)地、收獲季節(jié)、加工處理方式)產(chǎn)品/制劑質(zhì)量控制治療方案(劑量、用法、療程)對(duì)治療的依從性,不同研究設(shè)計(jì)類型的因果論證強(qiáng)度排序,臨床研究證據(jù)的分級(jí)Hierarchy of clinical research evidence,A：2個(gè)或以上隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)綜述systematic reviews o

14、n 2 or more RCTsB：?jiǎn)蝹€(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) single randomised controlled trialC：設(shè)計(jì)良好的非隨機(jī)對(duì)照研究well-designed non-randomised studies，eg - 隊(duì)列研究 cohort study - 病例對(duì)照 case-control studyD：無對(duì)照的病例報(bào)告，權(quán)威觀點(diǎn)non-control case report, authoriti

15、es opinions 論證強(qiáng)度自上而下減低Decreased with the strength,三、臨床試驗(yàn)的有關(guān)法律、法規(guī),中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例藥品注冊(cè)管理辦法中藥、天然藥物分類及申報(bào)資料要求化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求 生物制品注冊(cè)分類及申報(bào)資料項(xiàng)目要求 藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求,3.1中華人民共和國(guó)藥品管理法,3.2新藥研究的有關(guān)管理規(guī)范,GLP (Good Laboratorial

16、Practice): 藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 GCP (Good Clinical Practice)：藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范GMP (Good Manifactorial Practice)：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GAP (Good Agriculture Practice): 中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GSP (Good Supply Practice)：藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范各類指導(dǎo)原則生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則,3.3管理機(jī)構(gòu)

17、,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 (SFDA：State Food and Drug Administration)美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局 (FDA: Food and Drug Administration)人用藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)定國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議 (ICH: International Conference on Harmonization of Technical Requirements fo

18、r Registration of Pharmaceuticals for Human Use),3.4臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)遵循倫理指南,《赫爾辛基宣言》；國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)《人體生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際倫理指南》； 使受試者的尊嚴(yán)、權(quán)力、安全和健康得到保證。,赫爾辛基宣言,醫(yī)師應(yīng)當(dāng)?shù)玫窖芯繉?duì)象自愿地申明同意，最好是書面的。如果醫(yī)師認(rèn)為有必要不征求病人同意，則在試驗(yàn)方案中應(yīng)當(dāng)寫明其理由。 美國(guó)：法律規(guī)定必須取得病人

19、的書面同意并知情。 英國(guó)：醫(yī)學(xué)會(huì)建議，要取得病人同意，實(shí)際上由地方倫理委 員會(huì)決定。 法國(guó)：一般不要求取得同意，特別是癌癥。 德國(guó)：每個(gè)試驗(yàn)都要經(jīng)過律師審查。,,試驗(yàn)是否需要征得病人的同意？,3.5臨床試驗(yàn)應(yīng)遵循的倫理學(xué)原則,在流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究工作中，研究者必須遵循下列基本的倫理學(xué)原則：①知情同意原則：研究對(duì)象有權(quán)選擇，并有權(quán)了解該研究對(duì)健康的危害性及

20、可獲得的結(jié)果，這就是知情同意（ informed consent）。②有益無害的原則：流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究不應(yīng)給實(shí)驗(yàn)對(duì)象造成機(jī)體或心理上的傷害。③公正的原則：流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究應(yīng)該公平和公正，不損害研究對(duì)象、研究成員、合作者、資助者的尊嚴(yán)，不應(yīng)在研究成果等利益方面發(fā)生沖突。,3.6臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的倫理問題,(1) 研究依據(jù)：研究應(yīng)符合公認(rèn)的科學(xué)原理并有充分的相關(guān)科學(xué)文獻(xiàn)作為依據(jù)。(2) 研究對(duì)象：受試者的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)與試驗(yàn)干預(yù)措施的效應(yīng)

21、相符。(3) 樣本量：樣本量計(jì)算和用最少的受試者獲得可靠性結(jié)論。樣本量太小而不能獲得有效結(jié)論。(4) 隨機(jī)：隨機(jī)分配可能使受試者被剝奪已知的有效療法而受到損害，特別是隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)中的試驗(yàn)干預(yù)措施是用于防止或推遲致命的、或殘疾的后果。(5) 盲法：雙盲設(shè)計(jì)試驗(yàn)的受試者也許不能應(yīng)需要或不能及時(shí)給主治醫(yī)師提供治療信息。,3.6臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的倫理問題,(6) 對(duì)照的選擇：通常從安全、有效的治療方法中選擇當(dāng)前最好的方法。安慰劑對(duì)照是基于：

22、 ①目前缺乏有效的替代治療措施。 ②安慰劑治療僅伴隨較小的風(fēng)險(xiǎn)，僅在生理測(cè)量上產(chǎn)生一個(gè)小的差別，如血清膽固醇輕度增加；或延遲治療或不治療僅導(dǎo)致暫時(shí)的不適，并沒有嚴(yán)重不良后果。 ③當(dāng)陽(yáng)性對(duì)照不能產(chǎn)生可靠結(jié)果時(shí)，使用安慰劑不會(huì)增加受試者任何嚴(yán)重的、或不可逆損害的風(fēng)險(xiǎn)。(7) 中止試驗(yàn)：在試驗(yàn)過程中如果發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)超過潛在的益處，或者獲得陽(yáng)性有益結(jié)果的確鑿證據(jù)，應(yīng)中止試驗(yàn)

23、。,3.7簽定知情同意書,知情同意（Informed Consent Form）：指向受試者告知一項(xiàng)試驗(yàn)（試驗(yàn)性質(zhì)、試驗(yàn)?zāi)康?、可能的受益和危險(xiǎn)、可供選用的其他治療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，）的各個(gè)方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。(語言要通俗，對(duì)于不良反應(yīng)要充分說明),3.8知情同意書的內(nèi)容,①試驗(yàn)?zāi)康呐c程序；②預(yù)期的受益、風(fēng)險(xiǎn)與不便；

24、③可替代的治療措施；④報(bào)酬（一般認(rèn)為Ⅰ期、Ⅱa受試者沒有直接受益的前景）；⑤補(bǔ)償；⑥個(gè)人資料保密的原則；⑦二次利用研究病歷和生物標(biāo)本的可能；⑧受試者自愿參加與退出研究的權(quán)利；⑨受到損害時(shí)獲得治療和賠償?shù)臋?quán)利等。,3.9成立倫理委員會(huì)（Ethics Committee）,倫理委員會(huì)的職責(zé)：為核查臨床試驗(yàn)方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。該委員會(huì)的組成和一切活動(dòng)不應(yīng)受臨床試

25、驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾或影響。臨床試驗(yàn)開始前，試驗(yàn)方案需經(jīng)倫理委員會(huì)審議同意并簽署批準(zhǔn)意見后方能實(shí)施。在試驗(yàn)進(jìn)行期間，試驗(yàn)方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后方能執(zhí)行；試驗(yàn)中發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件，均應(yīng)向倫理委員會(huì)報(bào)告。,1）醫(yī)藥專業(yè)人員 具有審查特定研究行為的專業(yè)能力； 2）社區(qū)利益代表 非醫(yī)藥專業(yè)人員； 3）法律專家； 4）其他單位的人員； 5）弱勢(shì)群體代表 兒童、囚犯、孕婦、殘疾人或智障人員，有豐富學(xué)識(shí)以及

26、與受試者合作有豐富經(jīng)驗(yàn)的成員。法定到會(huì)人數(shù)不少于5人，包括各資格類別不同性別成員專業(yè)資格成員的人數(shù)可各在2名以上,倫理委員會(huì)的組成,1）都必須接受有關(guān)生物醫(yī)學(xué)研究的倫理道德和科學(xué)方面的初始培訓(xùn)和繼續(xù)教育，并通過考核合格表明其達(dá)到了培訓(xùn)的要求和預(yù)期目標(biāo)。2）倫理委員會(huì)成員是兼職的。任期兩年，可連任，換屆的新成員不少于1/5。 3）倫理委員會(huì)成員應(yīng)同意公開其完整姓名、職業(yè)和隸屬關(guān)系、工作報(bào)酬等。4）簽署利益沖突聲明，工作獨(dú)立，不

27、受試驗(yàn)者的影響。5）簽署保密承諾，保密內(nèi)容：會(huì)議審議內(nèi)容、申請(qǐng)材料、受試者信息等。,倫理委員會(huì)的資格和義務(wù),研究的設(shè)計(jì)與實(shí)施：科學(xué)性，合理性，退出或終止標(biāo)準(zhǔn)，監(jiān)查、稽查、視察，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、醫(yī)療和搶救設(shè)施。研究的風(fēng)險(xiǎn)與受益：區(qū)別試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)和治療風(fēng)險(xiǎn)，安全措施；區(qū)別受試者的受益和社會(huì)的受益，報(bào)酬；風(fēng)險(xiǎn)最小化；評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)與受益比，風(fēng)險(xiǎn)的可預(yù)測(cè)性和可預(yù)防性。受試者的公平選擇：招募（尊重與自愿），補(bǔ)償與勸誘知情同意：完全告知、充分理解和自主選擇

28、受試者的醫(yī)療和保護(hù)：治療、安全、費(fèi)用、補(bǔ)償、賠償隱私和保密：防止受試者受到法院傳訊或司法處理？社區(qū)的考慮：受試者社區(qū)的影響研究結(jié)果的報(bào)告：確認(rèn)真實(shí)研究結(jié)果（陽(yáng)性和陰性結(jié)果）的發(fā)表和報(bào)告。,倫理委員會(huì)的審查要點(diǎn),四、臨床試驗(yàn)的基本流程,中國(guó)的SFDA、美國(guó)FDA和歐洲的EC認(rèn)證,4.1臨床試驗(yàn)過程,包括：設(shè)計(jì)、測(cè)量和評(píng)價(jià)( design，measurement and evaluation ，簡(jiǎn)稱DME) 三大步驟，其每一步驟均遵

29、循一定的原則。設(shè)計(jì)：遵循“分層、區(qū)組隨機(jī)化分組，可比性(均衡)的平行對(duì)照，盲法，可重復(fù)性”四大原則；測(cè)量：必須保證取得的數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠，避免各種可能的測(cè)量偏倚；評(píng)價(jià)：包括正確選擇統(tǒng)計(jì)分析技術(shù)及對(duì)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)推斷和專業(yè)推斷。,4.2臨床研究的全面過程和記錄,1.全面過程,2.全面記錄,,標(biāo)明各時(shí)間點(diǎn)重要的觀察指標(biāo),,療程T1，T2，…,五、臨床試驗(yàn)的分期,產(chǎn)品批準(zhǔn)注冊(cè)上市,正式生產(chǎn),六、新藥臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì),6 . 1試驗(yàn)設(shè)計(jì)

30、方案(Protocol)6 . 2常用的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型6 . 3樣本含量的要求6 . 4對(duì)照組的設(shè)置,試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案的基本格式,首頁(yè)方案摘要研究背景立題依據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮湍繕?biāo)試驗(yàn)的場(chǎng)所試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)適應(yīng)癥入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)樣本含量估計(jì)治療方案觀察指標(biāo)藥品管理制度,臨床試驗(yàn)步驟質(zhì)量控制不良事件有效性評(píng)估安全性評(píng)估統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃倫理學(xué)要求數(shù)據(jù)管理資料保存主要研究者簽名和日期各參加單位主要研究者簽名

31、附錄(參考文獻(xiàn)等),由研究者與申請(qǐng)者共同制定簽準(zhǔn)，報(bào)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施，作為臨床試驗(yàn)的原始文件保存。包括23項(xiàng)基本內(nèi)容：,（1）一般內(nèi)容 1）實(shí)驗(yàn)題目； 2）試驗(yàn)?zāi)康暮捅尘埃号R床前研究的臨床意義，藥效和毒性； 3）申請(qǐng)人和研究者：姓名、資格、單位或?qū)嶒?yàn)場(chǎng)所； 4）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)類型：隨機(jī)化分組方法，設(shè)盲水平；（2）受試者 1）入選、排除和剔

32、出標(biāo)準(zhǔn)， 選擇步驟，分配方法； 2）保證受試者依從性措施； 3）用統(tǒng)計(jì)學(xué)原理估算病例數(shù)。,6. 1 臨床試驗(yàn)方案,（3）受試藥： 1）劑型，劑量，給藥途徑、次數(shù)和方法，療程，合并用藥 2）藥品包裝和標(biāo)簽。 3）登記使用、遞送、分發(fā)、儲(chǔ)存過程； 4）藥品編碼的建立和報(bào)存，揭盲方法，緊急破盲規(guī)定。（4）臨床試驗(yàn)： 1）項(xiàng)

33、目和指標(biāo)：臨床檢查，實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)，藥動(dòng)學(xué)分析； 2）臨床試驗(yàn)中止標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束規(guī)定 3）療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：參數(shù)評(píng)定，觀察時(shí)間，記錄與分析。 4）不良事件和轉(zhuǎn)歸的記錄，嚴(yán)重反應(yīng)的報(bào)告方法，處理措施，隨訪方式和 時(shí)間。 5）質(zhì)量控制和質(zhì)量保證； 6）預(yù)期進(jìn)度，完成日期，結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施,6. 1 臨床試驗(yàn)方案,（5）數(shù)據(jù)處理：

34、 1）隨機(jī)數(shù)字和隨機(jī)化分組； 2）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（數(shù)據(jù)性質(zhì)與統(tǒng)計(jì)方法），數(shù)據(jù)集選擇； 3）數(shù)據(jù)管理和朔源：數(shù)據(jù)庫(kù)建立：數(shù)據(jù)錄入、修改、保密；（6）試驗(yàn)相關(guān)的倫理學(xué)，各方承擔(dān)的職責(zé)及其他規(guī)定（7）參考文獻(xiàn),6. 1 臨床試驗(yàn)方案,6 . 2常用的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型,（1）平行組設(shè)計(jì) (parallel group design) （2）交叉設(shè)計(jì)(cross-over design) （3）

35、析因設(shè)計(jì)(factorial design) （4）成組序貫設(shè)計(jì)(group sequential design)（5）其它可用的研究方法,6 . 3樣本含量的要求,藥品注冊(cè)管理辦法(試行)第二十七條 藥物臨床研究的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究的目的，符合相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求和本辦法所規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。 罕見病、特殊病種及其他情況，要求減少臨床研究病例數(shù)或者免做臨床試驗(yàn)的，必須經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)

36、督管理局審查批準(zhǔn)。,藥品注冊(cè)管理辦法中樣本含量的最低要求,Ⅰ期：試驗(yàn)組20~30例Ⅱ期：試驗(yàn)組100例Ⅲ期：試驗(yàn)組300例Ⅳ期：試驗(yàn)組2000例。生物利用度試驗(yàn)：19～25例；等效性試驗(yàn)：100對(duì)。,6 . 4 對(duì)照的設(shè)置,臨床試驗(yàn)的目的：能夠確切地得到療法(處理因素T)的真實(shí)效應(yīng)(e)，即治療后的結(jié)果必須是療法所引起的效應(yīng)。非處理因素（S）的干擾作用（s）非處理因素：臨床偏性、操作技術(shù)、試驗(yàn)環(huán)境、病人的精神、飲食、護(hù)理等

37、。臨床試驗(yàn)的原理： 對(duì)S加以控制、抵消 對(duì)s做出估計(jì)。,（1）設(shè)立對(duì)照組的重要性： ①排除疾病自行緩解的問題。 ②排除霍桑反應(yīng)（Hawthorne effect） ③排除安慰劑效應(yīng)。 ④藥物的療效霍桑效應(yīng)：是指人們因?yàn)槌闪搜芯恐刑貏e感興趣和受注意的目標(biāo)而改變其行為的一種傾向，這種行為的改變與受試對(duì)象所接受的干預(yù)措施的特異性作用無關(guān)，而是一種心理、生理效應(yīng)。一般對(duì)

38、療效產(chǎn)生正向效應(yīng)的影響。安慰劑效應(yīng)：是指某些疾病的患者由于依賴醫(yī)藥而表現(xiàn)的一種正向心理效應(yīng)。因此，當(dāng)以主觀癥狀改善作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，其“效應(yīng)”中可能就包含安慰劑效應(yīng)，這需要合適的對(duì)照組來比較以得出科學(xué)、客觀的評(píng)價(jià)。,6 . 4 對(duì)照組的設(shè)置,（2）對(duì)照組設(shè)立方法： 對(duì)理想的對(duì)照組要求是：除了未接受考核的治療措施外，其病情特點(diǎn)和預(yù)后因素等條件相同，即均衡可比性。安慰劑對(duì)照(placebo control) 陽(yáng)性

39、藥物對(duì)照(active / positive control) 多劑量對(duì)照(dose-response control) 空白對(duì)照(no-treatment control) 外部對(duì)照(external / historical control),6 . 4 對(duì)照組的設(shè)置,安慰劑對(duì)照(placebo control),安慰劑是指在外觀、顏色、氣味、口感、溶解度等方面與試驗(yàn)藥物完全相同的模擬藥品；但不含有藥物的有效成分，如：淀粉、葡

40、萄糖、鹽水等。優(yōu)點(diǎn)(advantage)： 1. 能夠最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望效應(yīng)和偏倚； 2. 能夠直接量度試驗(yàn)藥物和安慰劑之間的療效和安全性，從而以較小的樣本給予試驗(yàn)藥物合適的結(jié)論。缺點(diǎn)(disadvantage)： 1. 倫理方面 2. 延誤病情 3. 安慰劑效應(yīng)：“安慰劑所產(chǎn)生的非特異性、心理、心理生理效應(yīng)” 。 安慰劑效應(yīng)的特點(diǎn)：從研究的角度不希望出現(xiàn)；不可預(yù)測(cè)的；難以控制的,

41、臨床試驗(yàn)中安慰劑的使用,赫爾辛基宣言(2000)：一項(xiàng)新的預(yù)防、診斷或治療方法的獲益、風(fēng)險(xiǎn)、負(fù)擔(dān)和效果應(yīng)當(dāng)對(duì)比那些現(xiàn)行的最佳方法進(jìn)行試驗(yàn)。在沒有證明有效的預(yù)防、診斷或治療方法存在的情況下可以使用安慰劑對(duì)照. 國(guó)家藥監(jiān)局：主張采用陽(yáng)性藥物作對(duì)照。 中藥與中藥對(duì)照比較的問題？美國(guó)FDA：新藥必須有與安慰劑比較的證據(jù),中藥臨床試驗(yàn)中安慰劑的問題,難度：顏色、氣味、口味。 藥劑師、食品調(diào)味師和藥品生產(chǎn)廠家研制，自愿者品嘗原藥稀

42、釋（1/20, 1/40）“雙偽”(double dummy)， 如，中藥與西藥： 中藥+西藥安慰劑與西藥+中藥安慰劑 片劑與注射液： 片劑+安慰劑注射液與注射液+安慰劑片劑,膠囊技術(shù),如果試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥物都是膠囊，則用同一種膠囊罐裝。注意，對(duì)照藥物所用膠囊不能改變?cè)瓉淼娜芙舛取?雙盲雙模擬例,試驗(yàn)藥品試驗(yàn)藥品安慰劑陽(yáng)性對(duì)照藥品安慰劑陽(yáng)性對(duì)照藥品,試驗(yàn)藥品陽(yáng)性對(duì)照藥品,雙

43、盲雙模擬例,試驗(yàn)組：試驗(yàn)藥＋對(duì)照藥的安慰劑對(duì)照組：陽(yáng)性對(duì)照藥品＋試驗(yàn)藥安慰劑,安慰劑對(duì)照的適用范圍,有自愈傾向的疾病，如感冒、急性病毒性肝炎；尚無特異治療方法的疾病，如多種病毒感染性疾??；病程遷延不愈、短期不治療不至于明顯影響疾病預(yù)后的慢性病，如高血壓、糖尿病、慢性哮喘、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、抑郁癥。,陽(yáng)性藥物對(duì)照(Active control),優(yōu)點(diǎn)(advantage)： 1. 符合倫理性，易取得受試者知情同意;

44、 2. 如果結(jié)果表明試驗(yàn)藥物優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥物，更能肯定試驗(yàn)藥物的療效和安全性。缺點(diǎn)(disadvantage)： 需要做等效性檢驗(yàn)，故需較大的樣本。,劑量-反應(yīng)對(duì)照(Dose-response Control),優(yōu)點(diǎn)(advantage)：符合倫理，易被接受；盲法比安慰劑對(duì)照試驗(yàn)容易實(shí)施；可以提供最優(yōu)劑量或適應(yīng)范圍。缺點(diǎn)(disadvantage)：在大劑量組可能出現(xiàn)較大的毒性(不良反應(yīng))；

45、從反映試驗(yàn)藥物的療效來看，劑量-反應(yīng)對(duì)照的效率(Power)不及安慰劑對(duì)照(特別是各組劑量均較小時(shí))。,空白對(duì)照(No-treatment Control),優(yōu)點(diǎn)(advantage)：能夠最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望效應(yīng)和偏倚；能夠直接量度試驗(yàn)藥物和安慰劑之間的療效和安全性，從而以較小的樣本給予試驗(yàn)藥物合適的結(jié)論。缺點(diǎn)(disadvantage)：倫理方面延誤病情 臨床試驗(yàn)一般

46、不采用空白對(duì)照，因?yàn)樗`反盲法原則。但在某些情況下，盲法試驗(yàn)無法進(jìn)行，如手術(shù)等，此時(shí)使用安慰劑對(duì)照沒有意義，這時(shí)可以使用空白對(duì)照。,外部對(duì)照(external control),優(yōu)點(diǎn)(advantage)： 所有的受試者都接受同一個(gè)試驗(yàn)藥物，所以試驗(yàn)設(shè)計(jì)更趨簡(jiǎn)單，易行。缺點(diǎn)(disadvantage)： 可比性差，不是隨機(jī)入組，也不是盲法觀察，僅適用于極個(gè)別(特殊)情況。,加載試驗(yàn),在用安

47、慰劑對(duì)照時(shí)，試驗(yàn)組和對(duì)照組均采用常規(guī)治療，試驗(yàn)組再用試驗(yàn)藥，對(duì)照組再用對(duì)照藥。,七、臨床試驗(yàn)的實(shí)施,7 . 1臨床試驗(yàn)的3個(gè)基本要素7 . 2隨機(jī)化7 . 3盲法7 . 4多中心臨床試驗(yàn),1.處理因素 2.受試對(duì)象 3.實(shí)驗(yàn)效應(yīng),7 . 1臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的3個(gè)基本要素,1.處理因素,一般指外加于受試對(duì)象，在實(shí)驗(yàn)中需要觀察并闡明其處理效應(yīng)的因素。處理因素種類： ⑴自然因素：物理、化學(xué)、生物學(xué)等三方面因素。

48、⑵社會(huì)因素 ⑶心理因素處理因素原則上不要太多，抓住主要問題即可。,應(yīng)當(dāng)區(qū)分處理因素與非處理因素，在設(shè)計(jì)時(shí)讓各組的非處理因素盡量平衡。 ①抓主要因素：包括單獨(dú)作用和交互作用 ②明確處理因素與非處理因素 處理因素：某項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中所要闡明的因素。 非處理因素：參與實(shí)驗(yàn)，對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果有一定影響的其它因素。又稱混雜因素或干擾因素（影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果）。 ③處理因素要標(biāo)準(zhǔn)化 處理因素在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化，保持不

49、變。,1.處理因素,③處理因素要標(biāo)準(zhǔn)化：,藥品：中藥的產(chǎn)地、名稱、性質(zhì)、成分、作用、作法、生產(chǎn)廠家、藥品批號(hào)、批次、出廠日期、保存方法等。檢測(cè)方法：具體方法、原理及特點(diǎn)、操作常規(guī)。儀器：名稱、產(chǎn)地、廠家、型號(hào)、規(guī)格性能、精密度、標(biāo)準(zhǔn)、使用及維修常規(guī)。實(shí)驗(yàn)條件：明確規(guī)定需要控制的條件。觀察時(shí)間：規(guī)定具體觀察時(shí)間。,2.受試對(duì)象,（1）受試對(duì)象的選擇　 選擇合適的研究對(duì)象，包括試驗(yàn)組和對(duì)照組。選擇研究對(duì)象應(yīng)制訂嚴(yán)格的納入和排

50、除標(biāo)準(zhǔn) ，這些標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)以書面形式明確規(guī)定，并嚴(yán)格執(zhí)行。一般選擇研究對(duì)象需要遵循以下原則： 選擇對(duì)干預(yù)措施有效的對(duì)象 選擇預(yù)期發(fā)病率較高的對(duì)象 選擇干預(yù)對(duì)其無害的對(duì)象 選擇能將實(shí)驗(yàn)堅(jiān)持到底的對(duì)象 選擇依從性好的人群,（2）病例的來源 門診病人：足夠樣本，代表性好；依從性差，失訪率高。 住院病人：癥狀偏重，結(jié)果外推受限；易控制，易執(zhí)行。 所有研究對(duì)象對(duì)研究知情認(rèn)可，即了解研究目的，研究過程，可能的收益和危

51、害等。研究對(duì)象必須簽訂《患者知情同意書》。（3）診斷標(biāo)準(zhǔn)（西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)） 診斷正確：診斷方法、診斷標(biāo)準(zhǔn) 病情、病理類型等要有明確的規(guī)定公認(rèn)的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)：國(guó)際性或全國(guó)性學(xué)術(shù)會(huì)議制定。,2.受試對(duì)象,（4）納入標(biāo)準(zhǔn)年齡、性別、診斷、分型、嚴(yán)重程度、知情同意（5）排除標(biāo)準(zhǔn)疾病類型、嚴(yán)重程度、診斷嚴(yán)重心、肝、腎疾病患者妊娠或哺乳病人嚴(yán)重的合并癥、并發(fā)癥試驗(yàn)藥物禁忌癥、過敏最近3個(gè)月參加過其他臨床

52、試驗(yàn)不具有法律能力或法律能力受到限制研究者認(rèn)為不適合參加該試驗(yàn)的任何其他情況,2.受試對(duì)象,（6）退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)病情惡化病人堅(jiān)持退出試驗(yàn)嚴(yán)重不良事件或意外妊娠 發(fā)生其他可能影響病人治療結(jié)果的疾病服用了該研究禁止的藥物主要研究者認(rèn)為有理由退出,2.受試對(duì)象,2.受試對(duì)象,選入的受試對(duì)象應(yīng)當(dāng)能夠真正代表總體，而不是總體的一小部分依靠納入和排除標(biāo)準(zhǔn)保證受試對(duì)象應(yīng)當(dāng)具有較好的依從性沾染：對(duì)照組的患者接受試驗(yàn)組的處理措施干

53、擾：試驗(yàn)組從試驗(yàn)外接受了有效的藥物或措施不依從受試對(duì)象應(yīng)當(dāng)對(duì)處理因素敏感 癌癥病人的選擇,2.受試對(duì)象,不能完成整個(gè)療程的情況有：受試者依從性差，醫(yī)生認(rèn)定受試者退出的病例；發(fā)生嚴(yán)重不良事件、并發(fā)癥和特殊生理變化不宜繼續(xù)接受研究的病例；盲法研究中被破盲的個(gè)別病例受試者自行退出的病例未按研究方案規(guī)定性治療的病例。不能完成整個(gè)療程者是否判斷為脫落，應(yīng)按照研究方案中的規(guī)定處理。脫落的病例不得超過病例總數(shù)的5%。超過5%，需說

54、明脫落的原因；超過10%，研究結(jié)論不可信。,3.試驗(yàn)效應(yīng),一般用各種觀察指標(biāo)來反映試驗(yàn)的效應(yīng)①特異性：指選用的指標(biāo)必須與研究目的有本質(zhì)聯(lián)系。主要通過查文獻(xiàn)、預(yù)試驗(yàn)和理論分析等提出。②客觀性：選用易于量化即經(jīng)過儀器測(cè)量和檢驗(yàn)而獲得的指標(biāo)。 疼痛的測(cè)量：主觀反映的個(gè)體差異實(shí)在太大，且易受環(huán)境影響。③靈敏性：能靈敏地顯示處理因素的效應(yīng)，同時(shí)對(duì)受試者、測(cè)量?jī)x器和方法都應(yīng)是靈敏的。④合理性：該指標(biāo)確實(shí)能代表所研究現(xiàn)象的

55、實(shí)質(zhì)。 如：高血脂：降脂藥療效查血脂合理指標(biāo)。冠心?。河^察該藥對(duì)冠心病的效果，血脂不能作為合理指標(biāo)。心絞痛：發(fā)作次數(shù)、心動(dòng)過速發(fā)作次數(shù)等可作為合理指標(biāo)。⑤先進(jìn)性和可行性（但不是流行的）⑥注意遠(yuǎn)期效應(yīng)的測(cè)定,3.試驗(yàn)效應(yīng),效果評(píng)價(jià)包括：（1） 治療效果的生物學(xué)考核： ①定性：治愈、好轉(zhuǎn)------（秩和檢驗(yàn)等） ②定量：升高或下降的數(shù)量（方差分析、秩和檢驗(yàn)等）（2） 治療效果的社會(huì)學(xué)評(píng)價(jià)： ①

56、滿意度。 ②健康指標(biāo)評(píng)價(jià)（健康相關(guān)質(zhì)量）。（3） 治療效果的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)： ①成本效果分析： ②成本效益分析：,1.隨機(jī)化：所有研究對(duì)象隨機(jī)分配到治療組和對(duì)照組，使每一對(duì)象都有同等機(jī)會(huì)被分配到各組。2.原則： （1）醫(yī)患均不能事先知道 （2）醫(yī)患均不能從上一病人的分配情況而推測(cè)下一病人的組別3.隨機(jī)化有四方面的含義： （1）隨機(jī)抽樣(random sampling)（2）隨機(jī)分組(ran

57、dom allocation)（3）隨機(jī)實(shí)驗(yàn)順序（4）隨機(jī)隱藏(random concealment),7 . 2隨機(jī)化,隨機(jī)化有四方面的含義,（1）隨機(jī)抽樣：每一個(gè)符合條件的研究對(duì)象被收入研究范疇的機(jī)會(huì)相同，即總體中每個(gè)個(gè)體有相同的機(jī)會(huì)被抽到樣本中來。(代表性)（2）隨機(jī)分組：每個(gè)研究對(duì)象被分配到不同處理組的機(jī)會(huì)相同。(均衡性)（3）隨機(jī)實(shí)驗(yàn)順序：每個(gè)研究對(duì)象先后接受處理的機(jī)會(huì)相同。(平衡實(shí)驗(yàn)順序的影響)（4）隨機(jī)隱藏：將隨

58、機(jī)分配方案對(duì)實(shí)施分配者在分組期間進(jìn)行隱藏的手段。隨機(jī)化的方法學(xué)研究表明，沒有進(jìn)行恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)隱藏的試驗(yàn)將可能夸大療效達(dá)20%-40% 隱藏與雙盲的區(qū)別：隱藏是指負(fù)責(zé)分組人員及試驗(yàn)參與者均無法預(yù)測(cè)被分配到哪一組，所有入組對(duì)象完成分組后隱藏即告結(jié)束；雙盲是指提供治療者和接受治療者均不知道接受了何種治療，持續(xù)到試驗(yàn)結(jié)束為止。,隨機(jī)分配之前的程序,招募病人或病人前來就診核對(duì)病人進(jìn)入試驗(yàn)的合格性接診醫(yī)生同意讓病人接受隨機(jī)分組病人

59、獲得知情同意病人登記注冊(cè)后正式進(jìn)入試驗(yàn)接受隨機(jī)分配,隨機(jī)分配的方法,（1）簡(jiǎn)單隨機(jī)化：隨機(jī)數(shù)字表（2）區(qū)組隨機(jī)化：達(dá)到各組研究對(duì)象數(shù)量相等的一種隨機(jī)化方法（3）分層隨機(jī)化(stratified randomization) ：按影響研究因素的不同分層，如年齡、性別等。注意：分層不能太多。,評(píng)價(jià)隨機(jī)分配序列產(chǎn)生的標(biāo)準(zhǔn),(1)恰當(dāng)：試驗(yàn)報(bào)告描述了隨機(jī)分配的方法，如計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字、隨機(jī)數(shù)字表或其他類似的方法。(2)不恰當(dāng)

60、：試驗(yàn)報(bào)告沒有描述隨機(jī)序列產(chǎn)生的具體方法，或描述的方法不適當(dāng)，如按出生日期、住院日期或類似的交替分配方法。,評(píng)價(jià)隨機(jī)分配的隱藏的標(biāo)準(zhǔn),(1)恰當(dāng)：指試驗(yàn)描述了分配的隱藏，而且采用的方法是適當(dāng)?shù)?。即中心?dú)立單位的隨機(jī)，或序列編碼的、密封的、不透光的信封法。(2)不恰當(dāng)：未描述分配的隱藏或采用的方法不適當(dāng)。如采用開放的隨機(jī)數(shù)字表或交替分配患者的方法。,分層隨機(jī),對(duì)影響疾病預(yù)后和治療反應(yīng)的因素進(jìn)行預(yù)先的分層，如疾病嚴(yán)重程度（輕、中、重），

61、有時(shí)多中心研究的各個(gè)中心作為分層因素。幾種不適于分層的情況：大樣本(幾百例)，缺乏對(duì)隨機(jī)過程的檢察管理能力，不能確定哪些因素會(huì)影響治療反應(yīng)。,分層隨機(jī)的設(shè)計(jì),7 . 3盲法,避免主觀性的有效措施。流行病學(xué)研究中由于研究對(duì)象或研究人員對(duì)對(duì)象分組情況的了解，可能導(dǎo)致對(duì)真實(shí)效果判斷的偏倚，可通過盲法來控制。觀察者方：研究者 參與試驗(yàn)效應(yīng)評(píng)價(jià)的研究人員 數(shù)據(jù)管理人員

62、 統(tǒng)計(jì)分析人員被觀察者方：受試對(duì)象 親屬或監(jiān)護(hù)人,臨床試驗(yàn)中設(shè)盲的必要性,醫(yī)生方面：知道病人用的是新藥或舊藥可能會(huì)影響到評(píng)定的偏性（對(duì)新療法的傾向）；檢查病人的頻度；輔助治療的應(yīng)用；護(hù)士的關(guān)心程度；暗示的程度對(duì)病人病情的影響。,臨床試驗(yàn)中雙盲的必要性,病人方面：心理作用。對(duì)治療的態(tài)度；對(duì)研究的配合；對(duì)問題的回答（慢性支氣管炎的治療）；影響病情。2.

63、其他輔助措施定期檢查試驗(yàn)記錄對(duì)診斷的準(zhǔn)確性做一致性評(píng)價(jià)提高受試對(duì)象依從性簽定臨床試驗(yàn)合同注意醫(yī)德醫(yī)風(fēng)等。,設(shè)盲水平,雙盲(double blind)單盲(single blind)開放試驗(yàn)(Open label)、非盲,（1）單盲（single blind） 是指只有研究者了解臨床試驗(yàn)分組情況，研究對(duì)象不知道自己在試驗(yàn)組還是對(duì)照組，一般需要給予對(duì)照組安慰劑。 由于病人的心理作用，醫(yī)生的偏好，針麻的效果，

64、評(píng)定者的偏性等造成醫(yī)學(xué)效果評(píng)定困難。,設(shè)盲水平,（2）雙盲（double method）：研究者、病人都不知道病人所用的藥物是試驗(yàn)藥還是對(duì)照藥。一般不知道的還有評(píng)定者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員和統(tǒng)計(jì)分析者等。優(yōu)點(diǎn)：是對(duì)療效和不良反應(yīng)的評(píng)定更為客觀。使試驗(yàn)更為科學(xué)。適用范圍： 1.判斷療效指標(biāo)缺乏客觀、特異的硬指標(biāo)時(shí)； 2.有明顯的自愈趨勢(shì)的?。?3.目前無特殊治療，暫時(shí)不治療不會(huì)有嚴(yán)重危害的病。不適用于： 1.無法雙盲：手術(shù)、理

65、療、放療。 2.不宜雙盲：病情復(fù)雜、危重、需隨時(shí)調(diào)整治療方案、對(duì)癥下藥的患者。 3.不必雙盲：以硬指標(biāo)判定療效時(shí)。,設(shè)盲水平,（3）三盲（triple blind） 是指除了研究設(shè)計(jì)者之外，任何參與臨床試驗(yàn)研究的人員均不了解分組的情況。 與上述盲法對(duì)應(yīng)的是非盲法，又稱開放試驗(yàn)（open trial），即研究對(duì)象和研究者均了解分組情況，試驗(yàn)公開進(jìn)行。適用于有客觀觀察指標(biāo)的臨床試驗(yàn) 。,設(shè)盲水平,必須使用雙盲設(shè)計(jì),當(dāng)一個(gè)臨床

66、試驗(yàn)，反映療效和安全性的主要變量是一個(gè)受主觀因素影響較大的變量時(shí)，為科學(xué)地、客觀地評(píng)價(jià)療效和安全性也應(yīng)該使用雙盲設(shè)計(jì)。,雙盲臨床試驗(yàn)的盲態(tài)保持,病人入組 研究者對(duì)病人的觀察治療 登錄病例報(bào)告表 研究人員對(duì)病人療效和安全性的評(píng)價(jià) 監(jiān)查員的檢查 數(shù)據(jù)的錄入計(jì)算機(jī)和管理 統(tǒng)計(jì)分析,破盲,任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱為破盲(breaking of blindness) 療效破盲不良反應(yīng)破盲破盲率超過20％時(shí)，雙盲試驗(yàn)失敗。

67、,緊急揭盲技術(shù)－－應(yīng)急信件,為每一位患者準(zhǔn)備一個(gè)應(yīng)急信件。,7.4 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomised controlled trial),優(yōu)點(diǎn)：驗(yàn)證療效的“金標(biāo)準(zhǔn)”處理混雜與偏倚缺點(diǎn)：倫理上的問題，有時(shí)不可行嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)限制其結(jié)果的推廣應(yīng)用 患者對(duì)治療的選擇質(zhì)疑隨機(jī)分配的倫理性巨大的研究經(jīng)費(fèi)投入，研究周期較長(zhǎng)不一定適用于“復(fù)雜性”干預(yù)(個(gè)體化治療)的評(píng)價(jià)接受隨機(jī)分配的對(duì)象與沒有接受隨機(jī)分配的對(duì)象治療效應(yīng)有差

68、異較大不適于評(píng)價(jià)干預(yù)的副作用,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的類型,實(shí)用型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(pragmatic trial)：寬松的納入標(biāo)準(zhǔn)，盡量與臨床實(shí)際相符，綜合性的干預(yù)措施，結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)簡(jiǎn)單、易測(cè)分層隨機(jī)：分層因素如中醫(yī)/針灸師，辨證分型單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)集團(tuán)隨機(jī)試驗(yàn)(cluster trial)，比如SARS治療以專業(yè)技能為基礎(chǔ)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(expertise-based RCT),集團(tuán)隨機(jī)試驗(yàn)與專業(yè)技能型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),集團(tuán)隨機(jī)試驗(yàn)：