先天性肌病ppt課件

1、先天性肌病,1,定義,先天性肌?。–ongenital myopathies, CMs）是一組單基因遺傳性骨骼肌疾病，臨床多以新生兒/幼年起病肌無力，伴/不伴肌張力低下，病情穩(wěn)定或緩慢進展，骨骼肌活檢具有特征性病理改變。,2,分類,根據特征性病理表現分類： 1）軸空性肌病 2）中心核肌??；3）桿狀體肌??；4）肌球蛋白儲積病5）肌纖維類型不均等癥（選擇性I 型肌纖維萎縮）。,3,遺傳方式,常染色體顯性遺傳常染色體隱性遺傳

2、X 連鎖隱性遺傳及散發(fā)多種遺傳方式,4,臨床表現,1.起病早：多數在出生時或出生后早期，多發(fā)生在生后1年之內出現肌力及肌張力低下、肌萎縮。2.病程靜止或緩慢進展3.肢體無力以近端肢體和軀干為主，可以伴有眼外肌和面肌、呼吸肌的受累，可伴有特殊肌病容貌（細長臉、眼外肌受累、張口貌、高腭弓等）。,5,特點,1.遺傳特異性2.臨床異質性3.基因型不同 病程亦不同,6,,雖然每一種病理類型的肌肉病都與多個基因突變相聯(lián)系，但每個基

3、因發(fā)生突變的概率不同，如中央軸空病的最常見致病基因為 RYR1(占 90%），另外他還與MYH7、SEPN1相關。,7,,一項回顧性橫斷面研究，納入英國一個兒科神經肌肉中心自 1984 年 -2012 年確診的 125 例 CMs 患者。其中 99 例有明確的基因型，其中 RYR1 基因突變的病例最多，達 44 例；76% 的病例是在新生兒或嬰兒期發(fā)病，出生時 30.4% 患者需要輔助呼吸，25.2% 患者需要鼻飼喂養(yǎng)。,8,,先天性

4、RYR1 相關性肌病在延髓并發(fā)癥及存活率方面表現出更加溫和的病程，即使是那些重癥病例，也不需要長期應用呼吸機輔助呼吸，而且隊列中所有 RYR1 突變病例均可存活。其中 12% 患者死亡，這與 ACTA1、MTM1 或 KLHL40 基因突變相關，且大部分于 1 年內死亡。與顯性遺傳病相比，隱性遺傳病需行胃造口術的概率更高。,9,實驗室檢查,血清 CK 正常或輕度升高。EMG 為肌源性改變或大致正常。病理檢查：肌纖維直徑大小及

5、類型分布異常，胞漿內存在病理性特殊結構；少見變性、壞死及再生肌纖維，無糖原及脂肪成分蓄積。,10,診斷,臨床表現實驗室檢查基因檢測病理檢查排除其他類型的肌病,11,診斷面臨挑戰(zhàn),1、臨床表現為非特異性2、肌肉活檢取材的局限性，有時需要反復活檢3、基因檢測及報告解讀的挑戰(zhàn)性：多數先天性肌病的與多個基因突變有關，而相同的基因突變也可導致不同的病理改變。,12,鑒別診斷----肌營養(yǎng)不良,是以骨骼肌變性、壞死為主要病理改變，以進行

6、性肌無力、肌萎縮為臨床特征的一組遺傳性肌病。多數肌營養(yǎng)不良的血清酶明顯升高，肌電圖顯示肌源性損害。應注意，CK正常或輕度升高不能除外肌營養(yǎng)不良，需行肌肉活檢進一步明確。,13,鑒別診斷----炎性肌病,肌肉活檢顯示肌肉內血管周圍或肌纖維之間大量炎性細胞浸潤，肌束周圍肌纖維萎縮、肥大、變性。血清CK明顯升高( 部分患者可正?；蜉p微升高) ，肌電圖顯示為肌源性損害。,14,鑒別診斷----內分泌性肌病,內分泌激素的異常，如甲狀腺功能亢進或

7、減退、甲狀旁腺功能亢進以及長期使用糖皮質激素影響體內蛋白合成和能量代謝，導致內分泌性肌病、肌肉活檢可見肌纖維大小不等、肌原纖維網紊亂、選擇性型纖維萎縮，不伴有明顯的肌纖維壞死內分泌性肌病患兒除出現肌無力、肌萎縮外，還常常出現內分泌異常相關的癥狀和體征。,15,鑒別診斷----代謝性肌病,代謝性肌病是一組以骨骼肌糖原和脂肪代謝異常為主的肌病，包括糖原代謝性肌病、脂肪代謝性肌病及線粒體( 腦) 肌病等。過多的糖原、脂肪在肌肉組織中沉積，可破

8、壞骨骼肌的正常結構; 也影響機體的能量代謝，可導致肌無力、運動不耐受等代謝性肌病的肌電圖檢查結果多為肌源性損害。,16,治療,目前無根治方法，主要針對肌無力的并發(fā)癥給予對癥支持治療。如矯形治療，外科治療，呼吸支持，鼻飼喂養(yǎng)等。,17,中央軸空病,中央軸空?。–entral core disease, CCD）屬于軸空性肌病（Core disease），是最常見的先天性肌病之一。是人類第一個被描述的先天性肌病，于1956年由Magee

9、等醫(yī)師報道。,18,中央軸空病,臨床以嬰兒期或兒童期發(fā)病，四肢近端肌力及肌張力低下，呈良性或緩慢進行性加重。面肌受累比較少見，可伴有髖關節(jié)脫位、脊柱側彎、足部畸形包括馬蹄內翻足和扁平足等。,19,CCD病理,肌纖維橫斷面上經氧化酶染色，在肌細胞胞漿的中央位置出現單個的周邊境界清晰的軸空結構，軸空在縱軸切面上貫穿于肌纖維的全長。,20,基因檢測,RYR1基因突變被認為是導致先天性肌病最常見的致病基因，可見于多種病理類型的先天性肌病患者，主

10、要是中央軸空?。ㄕ?0%）和多微小軸空病。,21,新的治療研究,一項研究對患中央軸空病合并線粒體功能障礙的病人，進行有氧鍛煉（每周3次，每次20分鐘）及沙丁胺醇治療1年后，患兒的肌肉力量增加和FEV1增加。 L. T. W. Schreuder, Successful use of albuterol in a patient with central core disease and mitochondrial

11、dysfunction. J Inherit Metab Dis. 2010; 33(Suppl 3): 205–209.,22,治療,一項研究在病理檢查中，發(fā)現患兒有兩個隱性突變，導致RYR1的顯著減少，患兒父親包括一個新的假外顯子在RYR1 mRNA，導致插入額外的氨基酸，產生不穩(wěn)定蛋白。 U7-AON l慢病毒載體促進外顯子跳讀對原始肌肉細胞，發(fā)現這些細胞，減少假外顯子，可以增加RYR1蛋白表達，恢復鈣的正常釋放。外顯子跳讀可能是

12、個治療策略。 John Rendu, Exon Skipping as a Therapeutic Strategy Applied to an RYR1 Mutation with Pseudo-Exon Inclusion Causing a Severe Core Myopathy，Hum Gene Ther. 2013 Jul; 24(7): 702–713.,23,,消除 CASQ

13、1（隱鈣素1）基因，可以引起線粒體損傷，氧化應激，影響骨骼肌核結構的形成。提示抗氧化劑可能對CCD有治療作用。Cecilia Paolini, Oxidative stress, mitochondrial damage, and cores in muscle from calsequestrin-1 knockout mice，Skeletal Muscle20155:10.Cecilia