分子病與先天性代謝缺陷病

1、分子病與先天性代謝缺陷病,,魏賢達(dá) 生命科學(xué)基地,一、分子病,分子病為基因突變使蛋白質(zhì)的質(zhì)或量異常所導(dǎo)致的疾病。重點(diǎn)內(nèi)容為異常血紅蛋白病和血紅蛋白病的α地中海貧血及β地中海貧血發(fā)病的遺傳基礎(chǔ)。,(一) 血紅蛋白病,1.人體血紅蛋白的種類及控制基因 構(gòu)成人血紅蛋白的珠蛋白多肽鏈有6種:即α、β、γ、δ、ε和ζ，其中α和ζ由141個(gè)氨基酸殘基組成，而β、γ、δ、ε由146個(gè)氨基酸殘基組成。Hb Gower1,Hb Gower2,H

2、b Port land屬于胚胎血紅蛋白，HbF(α2γ2)為胎兒期主要血紅蛋白，成人的血紅蛋白為HbA(α2β2,98%),HbA2（α2γ2,2%）和HbF。 控制珠蛋白肽鏈的α基因簇在16p13.2-pter,人類二倍體細(xì)胞中共有4個(gè)α基因；類β基因簇位于11p15.4-pter。,(一) 血紅蛋白病,2.異常血紅蛋白病 （1）異常血紅蛋白病的珠蛋白基因突變類型： A.單個(gè)堿基的取代：①錯(cuò)義突變 如HbS(鐮型細(xì)胞

3、貧血癥)，系血紅蛋白β鏈第6位密碼子由6GAA(谷氨酸)突變?yōu)?GUA(纈氨酸)。②無(wú)義突變 如Hb Mckees Rock,系血紅蛋白β鏈第145位密碼子由UAG(酪氨酸)突變?yōu)榻K止密碼子UAA。③終止密碼子突變 如Hb Constant Spring,由血紅蛋白α鏈的終止密碼子UAA突變?yōu)镃AA（谷氨酰胺），使α鏈非正常延長(zhǎng)至172個(gè)氨基酸才終止。 B.移碼突變：珠蛋白的正常序列中插入或缺失1~2個(gè)堿基，使變化點(diǎn)以下的氨基酸順

4、序發(fā)生改變。 C.密碼子插入或缺失：珠蛋白基因序列中插入或缺失1個(gè)或數(shù)個(gè)密碼子，發(fā)生讀碼順序移動(dòng)或使珠蛋白肽鏈增加或減少相應(yīng)的1個(gè)或數(shù)個(gè)氨基酸。 D.融合基因：同源染色體的不等交換，導(dǎo)致這些異常的血紅蛋白鏈由兩種不同珠蛋白部分肽鏈連接而成。,(一) 血紅蛋白病,（2）不穩(wěn)定血紅蛋白病：珠蛋白基因突變使血紅蛋白正常的氨基酸被另一個(gè)大小或電荷不同的氨基酸取代，改變了血紅蛋白的分子構(gòu)型，導(dǎo)致血紅蛋白分子不穩(wěn)定。不穩(wěn)定的血紅蛋白容易

5、在紅細(xì)胞內(nèi)發(fā)生變性沉淀，形成變性珠蛋白小體(Heinz小體)，進(jìn)而產(chǎn)生溶血性貧血。本病為常染色體不完全顯性遺傳。 （3）血紅蛋白M?。褐榈鞍谆蛲蛔兪寡t蛋白和亞鐵離子結(jié)合的正常氨基酸被另一個(gè)不同氨基酸取代，導(dǎo)致亞鐵離子變?yōu)殍F離子，使部分鐵原子變?yōu)榉€(wěn)定的高鐵狀態(tài)，影響了血紅素和氧的結(jié)合能力，導(dǎo)致組織缺氧。本病為常染色體顯性遺傳。,(一) 血紅蛋白病,3.地中海貧血 地中海貧血為珠蛋白基因突變導(dǎo)致蛋白肽鏈合成量異常而引起的貧血癥

6、。 （1）α地中海貧血：①Hb Bart 胎兒水腫綜合征：4個(gè)α珠蛋白基因全部缺失或缺陷，完全不能合成α珠蛋白鏈。胎兒嚴(yán)重缺氧，發(fā)育到8~10個(gè)月全身水腫而死亡。②Hb H?。?個(gè)α珠蛋白基因缺失或缺陷，表現(xiàn)為輕度或中度貧血，患者肝脾大，有輕度或間歇發(fā)生黃疸，可發(fā)生繼發(fā)性感染。③輕型（標(biāo)準(zhǔn)型）α地中海貧血：2個(gè)α珠蛋白基因缺失或缺陷。臨床輕度溶血性貧血或無(wú)癥狀。④靜止型α地中海貧血：1個(gè)α珠蛋白基因缺失或缺陷，一般無(wú)癥狀。,(一)

7、血紅蛋白病,（2）β地中海貧血：①重型β地中海貧血：患者正常β鏈缺乏或合成量很少，血紅細(xì)胞中無(wú)HbA或HbA含量很少，HbF和HbA2含量增高，α珠蛋白鏈過(guò)剩而沉積到紅細(xì)胞膜上，改變了紅細(xì)胞膜的性能，引發(fā)嚴(yán)重的溶血性貧血。主要臨床癥狀表現(xiàn)為患兒出生幾月后溶血反應(yīng)，并伴有腹瀉、發(fā)熱、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、身材矮小、骨髓增生，可出現(xiàn)鼻塌眼腫、上頜前突、頭大額隆等特殊的“地中海貧血面容”。②中間型β地中海貧血：臨床表現(xiàn)介于輕型和重型之間，中度貧血，脾

8、臟輕或中度腫大，黃疸可有可無(wú)，骨骼改變較輕。③輕型β地中海貧血：帶有一個(gè)正常的β珠蛋白基因，一般無(wú)臨床癥狀或有輕微貧血和脾臟腫大。,(二) 血漿蛋白病,血友病A由抗血友病球蛋白(AHG)基因（又稱FⅧ基因）缺陷所致，為X連鎖隱性遺傳病，基因定位在Xq28。臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作出血，通常是自發(fā)性或有輕微創(chuàng)傷引起。出血發(fā)生在粘膜、皮下、肌肉間、內(nèi)臟器官等處，關(guān)節(jié)腔的反復(fù)出血可引起關(guān)節(jié)積血和變形。,(三) 受體蛋白病,家族性高膽固醇血癥由于低密

9、度脂蛋白受體(LDLR)基因(19p13.1-13.3)缺陷所致，導(dǎo)致LDLR缺如或異常，體內(nèi)低密度脂蛋白代謝障礙，血漿總膽固醇和低密度脂蛋白-膽固醇 （LDL-C）水平升高。過(guò)量的LDL-C沉積于吞噬細(xì)胞和其他細(xì)胞，形成黃色瘤和粥樣斑塊，導(dǎo)致心血管疾病。該病一般為常染色體顯性遺傳，也有隱性遺傳和多基因遺傳等遺傳異質(zhì)性。臨床表現(xiàn)為血液中膽固醇含量升高，皮膚、肘部、膝下、眼瞼等處有黃瘤形成，膽固醇在角膜浸潤(rùn)則形成角膜弓，沉積在冠狀動(dòng)脈則發(fā)

10、生冠心病。,(四) 膜轉(zhuǎn)運(yùn)載體蛋白病,肝豆?fàn)詈俗冃缘倪z傳又稱Wilson病，由編碼P型銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶的基因(ATP7Base)突變引起，基因定位于13q14.3，為常染色體隱性遺傳，ATP7Base基因突變多為錯(cuò)義突變或無(wú)義突變。臨床表現(xiàn)以神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟受損為主，晚期表現(xiàn)為癡呆。患者可通過(guò)服用青霉胺或鋅劑加速清除體內(nèi)貯積的銅離子而進(jìn)行早期治療，因此本病的早期診斷對(duì)于臨床治療很有意義。,二、先天性代謝缺陷?。ㄟz傳性酶?。?先天性代謝病是編

11、碼酶的基因突變使酶的質(zhì)或量異常，引起相應(yīng)的代謝途徑阻斷，造成底物、代謝中間產(chǎn)物或副產(chǎn)物在體內(nèi)堆積，或終產(chǎn)物缺乏的一類疾病。,(一) 氨基酸代謝病,1.苯丙酮尿癥 經(jīng)典苯丙酮尿癥為編碼苯丙氨酸羥化酶基因(PAH)突變，導(dǎo)致苯丙氨酸羥化酶活性異常，致使患者無(wú)法將從食物中攝入的苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為酪氨酸，從而使部分苯丙氨酸經(jīng)過(guò)代謝旁路轉(zhuǎn)化為苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸。積累在血液內(nèi)的這些旁路代謝產(chǎn)物使患者出現(xiàn)智力低下、體味為鼠臭味等特征。苯丙氨酸羥化

12、酶基因定位在12q24.1，大部分苯丙酮尿癥為PHA的點(diǎn)突變引起，其中60% 為錯(cuò)義突變。遺傳方式為常染色體隱性遺傳。,(一) 氨基酸代謝病,2.眼皮膚白化病 眼皮膚白化病I型由于編碼酪氨酸酶基因突變導(dǎo)致酪氨酸酶活性完全喪失，細(xì)胞不能合成黑色素的前體物質(zhì)多巴，患者畏光、眼球震顫，患者發(fā)生皮膚癌幾率增高。酪氨酸酶基因定位于11q14-q21，眼皮膚白化病為常染色體隱性遺傳。,(二) 糖代謝異常,1.半乳糖血癥I型 半乳糖血癥為半乳糖代

13、謝途徑中酶的缺陷所引起的先天性半乳糖代謝病，為常染色體隱性遺傳。半乳糖血癥I型為半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶基因突變導(dǎo)致酶活性喪失，從而引發(fā)半乳糖的旁路代謝途徑，進(jìn)而產(chǎn)生大量的半乳糖醇和半乳糖酸。半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶基因定位于9p13。臨床癥狀主要表現(xiàn)在半乳糖不耐受，嬰幼兒期哺乳會(huì)嘔吐、腹瀉，繼而出現(xiàn)白內(nèi)障、肝硬化、黃疸、腹水、智力發(fā)育障礙等。,(二) 糖代謝異常,2.糖原貯積癥 糖原貯積癥I型是編碼葡萄糖-6-磷酸酶基因突變導(dǎo)致

14、糖原分解過(guò)程中6-磷酸-葡萄糖不能轉(zhuǎn)化為葡萄糖供組織細(xì)胞利用。基因定位在17q21，主要臨床表現(xiàn)為肝脾大、低血糖、酸中毒、生長(zhǎng)遲緩。,(三) 嘌呤代謝病,Lesch-Nyhan綜合征又稱自毀容貌綜合征，是由于嘌呤代謝有關(guān)的次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)缺乏所引起的一種遺傳病，其遺傳方式是X連鎖的隱性遺傳，患者多為男性。,(四) 脂類代謝病,Tay-Sachs病(黑矇性癡呆)為氨基己糖苷酶A基因突變引起神經(jīng)鞘脂貯積癥，基因定位