臨床療效評(píng)價(jià)

1、臨床療效的評(píng)價(jià),張博恒復(fù)旦大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心中山醫(yī)院肝癌研究所,臨床治療研究的發(fā)展,正反兩方面的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)發(fā)展了科學(xué)性的臨床療效考核方法大量臨床試驗(yàn)的結(jié)果開始用于指導(dǎo)臨床醫(yī)師的醫(yī)療實(shí)踐, 循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展隨著大量新的防治手段的出現(xiàn)，對(duì)治療的安全性應(yīng)有足夠的認(rèn)識(shí),評(píng)價(jià)的內(nèi)容：,藥物手術(shù)預(yù)防措施治療方案（如腫瘤化療)特定形式的治療單元的評(píng)價(jià)（如冠心病監(jiān)護(hù)病房的作用),臨床療效評(píng)價(jià)的重要性,循證醫(yī)學(xué),對(duì)臨床治療設(shè)想進(jìn)行檢驗(yàn)的

2、重要性,臨床治療本身的復(fù)雜性許多疾病產(chǎn)生的機(jī)理并未完全了解，多病因共同作用治療措施本身可以對(duì)人體產(chǎn)生多方面的作用人體疾病的復(fù)雜性：輕重、病程、并發(fā)癥、藥物間的作用避免下結(jié)論時(shí)的主觀性,臨床療效評(píng)價(jià)設(shè)計(jì)的原則 (1),①明確的研究目的和檢驗(yàn)假設(shè) （null）②確定療效考核指標(biāo)及具有臨床意義的最小療效③明確入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)④正確設(shè)立對(duì)照組和進(jìn)行隨機(jī)化分組⑤由②計(jì)算出需要研究的病例數(shù),臨床療效評(píng)價(jià)設(shè)計(jì)的原則 (2),⑥制訂干

3、預(yù)措施、步驟、時(shí)間、中止治療原則⑦采用盲法原則⑧選用正確的統(tǒng)計(jì)分析方法⑨對(duì)結(jié)果作出正確的解釋最重要的是對(duì)照組的設(shè)立和采用隨機(jī)化分組的原則,臨床療效評(píng)價(jià)基本設(shè)計(jì)方案：,臨床試驗(yàn): 隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)非隨機(jī)同期對(duì)照研究歷史對(duì)照研究自身前后對(duì)照研究交叉對(duì)照研究序貫試驗(yàn),臨床療效評(píng)價(jià)的三大要素,設(shè)立對(duì)照隨機(jī)分組 盲法評(píng)定,設(shè)立對(duì)照組的重要性,治療后所產(chǎn)生的病情變化，不僅僅是所給治療的特異性作用結(jié)果 ，還可能包含：疾病的

4、自行緩解霍桑效應(yīng)：安慰劑效應(yīng):,臨床療效評(píng)價(jià)的目的,識(shí)別所考核治療措施本身的特異性治療作用最好的方法就是在治療組以外，另行設(shè)立一個(gè)同樣受到關(guān)注的對(duì)照組，并給予安慰劑，最后將兩者的結(jié)果進(jìn)行比較，得出結(jié)論。確定新的治療方法的不良反應(yīng)或安全性,理想的對(duì)照組,除了未接受所考核的治療措施外，其病情特點(diǎn)和預(yù)后因素，以及同時(shí)接受的其它治療措施均應(yīng)與治療組病例相同，即治療組和對(duì)照組應(yīng)均衡可比,對(duì)照組的設(shè)立方法 (1),根據(jù)對(duì)照組患者所接受

5、治療內(nèi)容 根據(jù)對(duì)照組和治療組的時(shí)間關(guān)系 根據(jù)對(duì)照組來源的不同,,,,對(duì)照組所接受的治療,空白對(duì)照：對(duì)照組不給任何處理安慰劑對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照（“陽性對(duì)照”）,安慰劑對(duì)照,安慰劑：不含活性成分的制劑確定受試藥物的“真實(shí)”或”絕對(duì)”療效與不良反應(yīng)適用于病情較輕對(duì)是否采用藥物治療尚有爭(zhēng)議研究周期較短、在規(guī)定的觀察期內(nèi)病情不致惡化采用安慰劑不會(huì)帶來不良后果的病人。病情較重的可采用（試驗(yàn)藥＋常規(guī)治療）與 （安慰劑＋常規(guī)治療）,標(biāo)

6、準(zhǔn)對(duì)照,“陽性對(duì)照”與目前臨床上公認(rèn)的、效果肯定的標(biāo)準(zhǔn)療法作比較旨在考核新藥在療效或安全性方面是否等同或優(yōu)于已經(jīng)為臨床所采用的有效藥物,,研究對(duì)象,療效評(píng)定,無效,,隨機(jī)對(duì)照研究設(shè)計(jì)（RCT),有效,,,,對(duì)照組,試驗(yàn)組,,,,,,,,,無效,有效,隨機(jī)分組,,試驗(yàn)組治療方案,對(duì)照組治療方案,治療結(jié)果,治療結(jié)果,,,結(jié)果變量測(cè)定,,非隨機(jī)分組的平行對(duì)照試驗(yàn),分組由主管研究的醫(yī)師決定，或根據(jù)病人或病人家屬是否愿意接受某種治療優(yōu)點(diǎn)

7、：容易被醫(yī)師和病人所接受，依從性較高缺點(diǎn)：難以保證各組間結(jié)果比較的合理性,隨機(jī)分組的平行對(duì)照試驗(yàn) RCT (1),隨機(jī)化分組： 使治療組和對(duì)照組均衡可比所有的研究對(duì)象有完全等同的機(jī)會(huì)被分配到治療組或?qū)φ战M中去各種已知的或未知的可能影響所考核結(jié)果的因素（如年齡、性別、病情程度和并發(fā)癥等）也被機(jī)會(huì)均等地分配到治療組和對(duì)照組中。,隨機(jī)分組的平行對(duì)照試驗(yàn) (2),最高論證強(qiáng)度，最真實(shí)地反映所研究藥物的臨床療效 缺點(diǎn)：在具體實(shí)施時(shí)有一定難

8、度，對(duì)倫理學(xué)的要求更高,,前后對(duì)照研究驗(yàn)和交叉對(duì)照試驗(yàn)(Crossover design),同一組病人先后接受兩種不同的治療以其中一種治療為對(duì)照比較兩種治療結(jié)果的差別,洗脫期（Washout period）,在前后兩個(gè)治療階段之間，需要根據(jù)前一階段所用藥物的半衰期5-7倍的時(shí)間停止給藥，然后開始第二階段的治療目的：使第一階段的作用不致于影響第二階段,同組病人的前后對(duì)照研究驗(yàn),,,,,,6W,2W,6W,A藥,沖洗期,,B藥,,,,

9、,V0,V6,V8,V14,交叉對(duì)照試驗(yàn)(Crossover design),,,,,,,,,A藥,,,A藥,B藥,B藥,,,,,6W,2W,6W,沖洗期,V0,V6,V8,V14,交叉對(duì)照試驗(yàn),兩組受試者使用兩種不同的處理措施，然后互相交換處理措施。消除順序?qū)Ο熜Э赡墚a(chǎn)生的影響隨機(jī)交叉對(duì)照試驗(yàn): 隨機(jī)方法決定誰先接受治療組或?qū)φ战M措施兩階段之間應(yīng)有一個(gè)洗脫期,優(yōu)點(diǎn),可比性較好每例研究對(duì)象先后接受治療組或?qū)φ战M治療，消除了不同個(gè)

10、體間的差異適用于慢性穩(wěn)定或復(fù)發(fā)性疾病，如高血壓和高血脂等研究對(duì)象的人數(shù)可減少一半,缺點(diǎn),應(yīng)用病種范圍受限需要有一個(gè)洗脫期每一病例的研究期延長(zhǎng)一倍不能避免病情和觀察指標(biāo)的自然波動(dòng)病人的依從性容易受到影響每階段治療期的長(zhǎng)度受到限制中途退出治療者結(jié)果不能分析,自身前后對(duì)照研究：,比較同一組病人用藥前后指標(biāo)的變化，根據(jù)變化程度評(píng)價(jià)藥物療效和安全性。前提：如果不給這些病人以有效的治療藥物，其病情(指標(biāo))將保持穩(wěn)定不變實(shí)際上缺乏

11、真正的對(duì)照，不能如實(shí)評(píng)價(jià)所研究藥物的效果。,,隨機(jī)化分組,,隨機(jī)化分組,使每一對(duì)象都有同等的機(jī)會(huì)被分配到各組使各種預(yù)后因素（包括已知的和未知的）均勻地分布于各研究組，從而達(dá)到各組均衡可比的目的。,隨機(jī)化應(yīng)符合下列原則：,醫(yī)生和病人不能事先知道或決定病人將被分配到哪一組接受治療醫(yī)生和病人都不能從上一個(gè)病人已經(jīng)進(jìn)入的組別推測(cè)出下一個(gè)病人將分配到哪一組 根據(jù)日期、病房等分組不是真正的隨機(jī)化分組方法,方法：,簡(jiǎn)單隨機(jī)化區(qū)組隨

12、機(jī)化分層隨機(jī)化,簡(jiǎn)單隨機(jī)化,研究對(duì)象直接進(jìn)行隨機(jī)化分組實(shí)施過程中不作任何限制或調(diào)整隨機(jī)數(shù)字表、擲硬幣等,缺點(diǎn)：,如果受試病例數(shù)較少,則各組病人數(shù)會(huì)出現(xiàn)不平衡現(xiàn)象，各組也可能不均衡,區(qū)組隨機(jī)化,優(yōu)點(diǎn)：各組研究對(duì)象數(shù)量相等事先規(guī)定一定大小的區(qū)組，區(qū)組內(nèi)各組病例數(shù)相等在隨機(jī)分配過程中任一時(shí)刻治療組和對(duì)照組病人數(shù)保持相對(duì)平衡，兩組相差人數(shù)不會(huì)超過每一區(qū)組人數(shù)的一半 方法：,分層隨機(jī)化,根據(jù)已知對(duì)研究結(jié)果有影響的因素，事先設(shè)立

13、若干個(gè)層次，然后在各層內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)化分組。目的：減少這些因素在各研究組中分布的不平衡,從而識(shí)別出治療的真實(shí)作用。如：出血性和梗阻性腦卒中、按中心分層,盲法原則,,臨床試驗(yàn)可以在四個(gè)水平上設(shè)盲,研究者病人負(fù)責(zé)病人治療的醫(yī)師負(fù)責(zé)結(jié)果評(píng)定的研究人員,非盲(開放的)臨床試驗(yàn),患者、臨床醫(yī)師和研究者都知道病人接受治療的具體內(nèi)容外科手術(shù)、評(píng)定某些生活方式的改變?nèi)秉c(diǎn)容易產(chǎn)生觀察性偏倚分配在對(duì)照組的患者依從性不佳,單盲臨床試驗(yàn) (1),