計(jì)算機(jī)化學(xué)在化學(xué)和生命科學(xué)中的若干應(yīng)用——不飽和碳親核取代機(jī)理研究和IgG吸附劑分子合理設(shè)計(jì).pdf

1、計(jì)算化學(xué)是理論化學(xué)的執(zhí)行者，又稱計(jì)算機(jī)虛擬化學(xué)實(shí)驗(yàn)，它不僅可以驗(yàn)證理論模型，還可以幫助科研人員理解、預(yù)測和發(fā)現(xiàn)新的化學(xué)現(xiàn)象和物理本質(zhì)。計(jì)算化學(xué)的內(nèi)容主要包括基于量子力學(xué)的量子化學(xué)計(jì)算和基于統(tǒng)計(jì)力學(xué)的分子模擬技術(shù)。本文主要應(yīng)用計(jì)算化學(xué)中常見的計(jì)算模擬技術(shù)對化學(xué)和生命科學(xué)領(lǐng)域的若干問題進(jìn)行了初步研究：一方面，利用量子化學(xué)計(jì)算研究了α，β-不飽和酯的選擇性親核取代可能的反應(yīng)機(jī)理；另一方面，運(yùn)用分子模擬的技術(shù)對基于IgG結(jié)構(gòu)的吸附劑分子進(jìn)行了初

2、步設(shè)計(jì)。
　　 2-氰基-3-甲硫基-3-(4-氯芐胺基)-丙烯酸乙氧乙酯是一種植物光合作用抑制劑，具有一定的除草活性。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，用CH3OH/CH3ONa做親核試劑，在不同的溫度下會得到兩種不同的產(chǎn)物，并且它們的除草活性差別比較大，清楚的認(rèn)識上述反應(yīng)機(jī)理對合理調(diào)節(jié)反應(yīng)條件得到高除草活性的目標(biāo)分子至關(guān)重要。免疫球蛋白分子G(Immunoglobulin G，IgG)在人體生理活動中扮演著十分重要的角色，一方面它可以被制造成單克

3、隆抗體，用作醫(yī)學(xué)診斷和疾病治療；另一方面它還扮演著清除人體入侵物，維護(hù)人體健康的角色，但是有時也會出現(xiàn)一些意外，如，在自身免疫性疾病中，抗體常常會損害人類自身。單克隆抗體制備過程中的關(guān)鍵步驟是抗體純化，約占其制備消費(fèi)支出的50-80％；在自身免疫性疾病的治療方案中有一種免疫吸附療法，其原理是利用免疫吸附劑對血液中有毒、有害物質(zhì)的特異性吸附作用以達(dá)到去除血液中的致病物質(zhì)，凈化血液的治療目的。上述兩個過程都涉及怎樣從溶液或血漿中提取IgG的

4、問題，一個比較巧妙的方法是讓含有IgG的溶液或血漿通過固定有其配體分子的色譜柱，利用IgG分子與該配體分子的特異性的結(jié)合作用，把IgG分子“釣出來”，這種方案又稱親合層析法。那么準(zhǔn)確的捕捉IgG與其配體分子特異性結(jié)合的信息，并由此進(jìn)行吸附劑分子的合理設(shè)計(jì)是十分的關(guān)鍵。
　　 本文研究結(jié)果和結(jié)論如下：
　　 1.應(yīng)用密度泛函理論結(jié)合過渡態(tài)理論對CH3OH/CH3ONa與2-氰基-3-甲硫基-3-(4-氯芐胺基)-丙烯酸乙氧

5、乙酯的親核取代反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了初步研究。研究發(fā)現(xiàn)該α，β-不飽和酯烯基碳的反應(yīng)產(chǎn)物：2-氰基-3-乙氧基-3-(4-氯芐氨基)-丙烯酸乙氧乙酯在熱力學(xué)和動力學(xué)上都是優(yōu)勢產(chǎn)物。溫度較低時，由于能壘較高(13.22 kcal/mol)，羰基碳不反應(yīng)；隨溫度升高，該能壘被越過，羰基碳也發(fā)生反應(yīng)生成產(chǎn)物：2-氰基-3-乙氧基-3-(4-氯芐氨基)-丙烯酸乙酯。但在熱力學(xué)上，羰基碳的反應(yīng)自由能差△G=-3.52 kcal/mol，遠(yuǎn)大于烯基碳的△G

6、=-27.82kcal/mol，故烯基碳為優(yōu)勢產(chǎn)物；動力學(xué)上，速控步上羰基碳的能壘要比烯基碳高出7.27 kcal/mol，根據(jù)質(zhì)量作用定理和過渡態(tài)理論可知羰基碳的產(chǎn)物遠(yuǎn)小于烯基碳位點(diǎn)的反應(yīng)產(chǎn)物。
　　 2.應(yīng)用基于分子力學(xué)的分子動力學(xué)模擬和分子對接技術(shù)對IgG分子的吸附劑的合理設(shè)計(jì)進(jìn)行了初步探討。利用分子動力學(xué)模擬得到了IgG-Protein A和IgG-A2P復(fù)合物的不同構(gòu)象，分析了兩種復(fù)合物間的相互作用信息，找到了起特異性