模型藥物為致孔劑制備琥珀酸美托洛爾緩釋微丸的研究.pdf

1、琥珀酸美托洛爾是一種選擇性β1-腎上腺受體拮抗劑,有較弱的膜穩(wěn)定作用,無(wú)內(nèi)在擬交感活性,在臨床上主要用于各類性的高血壓和心絞痛的治療。琥珀酸美托洛爾的消除半衰期只有3-4個(gè)小時(shí),在整個(gè)胃腸道中的吸收非常迅速,因此將其制備成能夠每天服用一次的并且能夠平穩(wěn)維持血藥濃度的緩釋制劑是非常有必要的。與傳統(tǒng)的緩釋制劑相比,劑量分散型包衣微丸具有更多的優(yōu)勢(shì)。目前國(guó)內(nèi)沒(méi)有此類的自主研發(fā)的產(chǎn)品上市,國(guó)外有關(guān)于琥珀酸美托洛爾的研究的報(bào)道,但是較多出現(xiàn)釋藥前

2、期零釋藥、后期突釋的問(wèn)題。本課題基于滲透泵原理,針對(duì)包衣微丸釋藥機(jī)制,選擇高水溶性模型藥物琥珀酸美托洛爾作為致孔劑,添加到包衣材料當(dāng)中,通過(guò)流化床包衣技術(shù),利用合理的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和優(yōu)化方案,制備出沒(méi)有前期零釋藥、后期突釋問(wèn)題的,整體釋藥較為理想的琥珀酸美托洛爾緩釋包衣微丸。
　　本文首先對(duì)琥珀酸美托洛爾進(jìn)行體外分析方法的建立和處方前研究,琥珀酸美托洛爾在274nm波長(zhǎng)出有最大吸收;溶解度試驗(yàn)表明琥珀酸美托洛爾為高水溶性藥物;溶液穩(wěn)定性

3、試驗(yàn)表明琥珀酸美托洛爾在水、0.1mol?L-1鹽酸溶液和pH6.8磷酸鹽緩沖溶液中24小時(shí)穩(wěn)定;熱力學(xué)分析和X射線粉末衍射分析表明琥珀酸美托洛爾原料藥與所用輔料無(wú)相互作用。文章建立了紫外-可見(jiàn)分光光度法用于琥珀酸美托洛爾含量和體外釋放度的測(cè)定。在40~180μg?ml-1濃度范圍內(nèi)有良好的線性相關(guān)性,平均回收率為101.25％,相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)誤差為0.5%,日內(nèi)和日間精密度的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)誤差均小于2%。同時(shí)本文還考察了釋放介質(zhì)、轉(zhuǎn)速對(duì)琥珀酸美托

4、洛爾體外釋放度的影響,最終確定釋放介質(zhì)為500ml蒸餾水、轉(zhuǎn)速為100rpm的槳法為體外釋放度測(cè)定的方法。
　　在工藝研究和處方設(shè)計(jì)中,選擇藥用蔗糖型空白丸芯作為母核,通過(guò)流化床底噴包衣技術(shù),在其表面進(jìn)行載藥層包衣;以高水溶性模型藥物琥珀酸美托洛爾作為致孔劑,添加到水不溶性包衣材料中配制成緩釋包衣液,在載藥丸芯表面進(jìn)行緩釋層包衣,制備得到琥珀酸美托洛爾緩釋微丸。采用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),對(duì)載藥層包衣的工藝處方進(jìn)行篩選,考察了進(jìn)風(fēng)溫度、霧化

5、壓力、進(jìn)液流速以及上藥液濃度對(duì)載藥層包衣效率的影響,四個(gè)因素對(duì)包衣效率影響大小順序?yàn)檫M(jìn)風(fēng)溫度>霧化壓力>進(jìn)液流速>上藥液濃度,最終優(yōu)化得到載藥層包衣的工藝處方為:進(jìn)風(fēng)溫度70℃,進(jìn)液流速20rpm,霧化壓力2.0bar,上藥液濃度60%,對(duì)工藝處方進(jìn)行了驗(yàn)證,平均上藥率在93%以上,相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)誤差小于1%。星點(diǎn)設(shè)計(jì)效應(yīng)面優(yōu)化法,進(jìn)行了緩釋層包衣處方的篩選與優(yōu)化。以包衣增重和致孔劑比例為影響因素,考察兩因素對(duì)緩釋包衣微丸體外釋放度的影響,通