節(jié)段型神經纖維瘤病的臨床及NF1基因突變研究.pdf

1、Ⅰ型神經纖維瘤病（neurofibromatosis type1，NF1）是一種常染色體顯性遺傳性疾病，臨床表現(xiàn)為皮膚牛奶咖啡斑、腋窩和腹股溝雀斑、神經纖維瘤、虹膜錯構瘤（Lisch結節(jié)）、神經膠質瘤、學習障礙、癲癇和骨骼發(fā)育不良等。節(jié)段型神經纖維瘤病（segmental neurofibromatosis，SNF）是NF1的罕見類型，其臨床特征表現(xiàn)為皮膚牛奶咖啡斑和神經纖維瘤同時或分別分布在一個或多個皮區(qū)內。NF1基因定位于人類染色體

2、17q11.2中央區(qū)，負責編碼神經纖維瘤蛋白。NF1基因是一種抑癌基因，通過神經纖維瘤蛋白對Ras進行負向調控，參與細胞生長、分化和腫瘤的發(fā)生。迄今為止，在人類基因突變數(shù)據庫中查詢到NF1基因突變點有2600多個，突變類型包括錯義突變和無義突變、剪切突變、插入、缺失和重復，大多數(shù)突變導致了截短蛋白的表達。國內外對NF1基因進行了大量研究，不過關于NF1基因型和表型的關系尚不明確。
　　目的：分析一例以嚴重凸眼、半臉牛奶咖啡斑為特征

3、的SNF患者的臨床表現(xiàn)，并檢測NF1基因，豐富NF1基因突變數(shù)據庫，為NF1的遺傳咨詢、產前診斷、基因診斷奠定基礎。再利用本研究檢測結果，結合既往文獻報道，探討NF1突變及其基因型和臨床表型的關系。
　　方法：對該SNF患者進行顱腦核磁共振檢查(MRI)及眼科檢查，獲得相關影像及數(shù)據。抽取該患者及其父母的外周血，提取DNA，設計NF1所有外顯子引物，通過PCR反應進行基因擴增，并進行基因測序。
　　結果：(1)臨床發(fā)現(xiàn):患者

4、右側頭面部、軀干、四肢散在數(shù)個分界良好、表面光滑的牛奶咖啡斑，右眼眼球明顯突出，右眼視力降低，左側肢體伴有陣發(fā)性抽搐，出現(xiàn)一次癲癇持續(xù)狀態(tài)。顱腦MRI示右側顱內海綿狀血管畸形伴陳舊性出血和右側大腦半球及間腦萎縮，右眼球突出，右側玻璃體增大變形，右側視神經增粗。眼科檢查示右眼眼壓升高，診斷繼發(fā)性青光眼。(2)NF1基因突變分析:直接DNA測序顯示外顯子13的6個點突變、外顯子18的1個點突變、外顯子30的1個雜合缺失突變和3'非翻譯區(qū)(U

5、TR)的2個點突變。它們分別是c.1400C＞T、c.1448A＞G、c.1458A＞G、c.1461A＞G、c.1466A＞G、c.1513A＞G、c.2034G＞A、chr17:31248997-/G、chr17:31376357G＞A、chr17:31376421C＞G。除外c.1466A＞G之前已經報道，其余9個均為首次報道。4個錯義突變包括p.Thr4671Ile、p.Asp483G1y、p.Tyr489Cys和p.Lys50

6、5Glu，分別由NF1的mRNA中的c.1400C＞T、c.1448A＞G、c.1466A＞G和c.1513A＞G編碼，經PolyPhen預測，這4個突變?yōu)橛泻ν蛔儭?br>　　結論：NF1基因的突變c.1400C＞T、c.1448A＞G、c.1458A＞G、c.1461A＞G、c.1466A＞G、c.1513A＞G、c.2034G＞A、chr17:31248997-/G、chr17:31376357G＞A、chr17:31376421