NKT細(xì)胞在脂肪組織代謝性炎癥中的功能研究.pdf

1、隨著生活水平的提高，肥胖已成為人類健康的重要威脅因素之一。肥胖可以引起胰島素抵抗，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓和2型糖尿病等疾病。肥胖往往伴隨著機(jī)體多種組織，例如脂肪組織、肝臟、胰腺等組織的慢性炎癥。這種由肥胖引起的慢性炎癥也被稱為代謝性炎癥。至今為止，代謝性炎癥觸發(fā)機(jī)制仍不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的破壞對(duì)于代謝性炎癥的發(fā)生發(fā)展起到關(guān)鍵作用。巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、ILC2細(xì)胞和NKT細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞都參與了肥胖引起的代謝性炎癥。其中

2、巨噬細(xì)胞的功能研究的最多，正常狀態(tài)下脂肪組織巨噬細(xì)胞以抑炎的M2型巨噬細(xì)胞為主，但是隨著肥胖和炎癥的發(fā)展，脂肪組織中促炎的M1型巨噬細(xì)胞增加而M2型巨噬細(xì)胞減少。M1巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量的促炎型細(xì)胞因子會(huì)促進(jìn)脂肪組織功能失調(diào)進(jìn)而導(dǎo)致代謝性炎癥和胰島素抵抗。但是，導(dǎo)致M1和M2巨噬細(xì)胞比例失衡的因素還不是很清楚。和傳統(tǒng)T細(xì)胞不同，NKT細(xì)胞不能識(shí)別MHC分子提呈的蛋白類抗原而是識(shí)別由CD1d分子提呈的脂類抗原。NKT細(xì)胞具有重要的免疫調(diào)節(jié)能力

3、，在代謝性炎癥中也起到重要的調(diào)控作用。但是，不同研究組對(duì)于NKT細(xì)胞在代謝性炎癥中的功能還存在較大的爭(zhēng)議。NKT細(xì)胞與M1、M2巨噬細(xì)胞比例失衡以及代謝性炎癥的關(guān)系仍不清楚。
　　我們發(fā)現(xiàn)，隨著肥胖的發(fā)展，在代謝性炎癥發(fā)生前，小鼠脂肪組織M2巨噬細(xì)胞的CD1d表達(dá)特異性下降而M1巨噬細(xì)胞的CD1d表達(dá)沒有變化。M2巨噬細(xì)胞表面CD1d表達(dá)的下調(diào)影響了M2巨噬細(xì)胞的抗原提呈能力，進(jìn)而導(dǎo)致M1巨噬細(xì)胞成為NKT細(xì)胞的主要抗原提呈細(xì)胞。

4、分選M1或M2巨噬細(xì)胞與NKT細(xì)胞共培養(yǎng)，與M1巨噬細(xì)胞相比，M2巨噬細(xì)胞活化NKT細(xì)胞后，NKT細(xì)胞產(chǎn)生更多的IL4和IL13，而IFNγ分泌相對(duì)較少。上述結(jié)果說明，M1型巨噬細(xì)胞與M2型巨噬細(xì)胞活化NKT細(xì)胞后會(huì)引起不同的免疫應(yīng)答。進(jìn)一步，利用M2巨噬細(xì)胞CD1d缺陷小鼠(Lyz2cre Cd1dfl/fl，Lyz2△/△)和M1巨噬細(xì)胞CD1d缺陷小鼠（Cd11ccre Cd1dfl/fl，Cd11c△/△）我們發(fā)現(xiàn)，喂高脂飼料8

5、周后Lyz2△/△小鼠血糖不耐受較對(duì)照鼠更為嚴(yán)重，并且該現(xiàn)象一直持續(xù)到16周，而到20周后就和對(duì)照鼠接近。相反，Cd11c△/△小鼠到16周才看到血糖不耐受明顯改善，并且持續(xù)到20周以上。這說明不同巨噬細(xì)胞與NKT細(xì)胞相互作用改變了NKT細(xì)胞的血糖調(diào)控能力。同時(shí)，在CD1d條件性敲除鼠中我們也發(fā)現(xiàn)，脂肪組織M2巨噬細(xì)胞活化NKT細(xì)胞會(huì)促進(jìn)Th2型免疫反應(yīng)，促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞極化進(jìn)而抑制代謝性炎癥和胰島素抵抗。相反，脂肪組織M1巨噬細(xì)胞活化