雪上一枝蒿微乳的制備工藝與經(jīng)皮給藥研究.pdf

1、目的:將雪上一枝蒿總堿制備成微乳及微乳凝膠，并對(duì)其質(zhì)量及穩(wěn)定性進(jìn)行初步評(píng)價(jià)，考察其體外透皮與體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程，并探討硝酸纖維素膜與小鼠皮膚的相關(guān)性。
　　方法:
　　1.選用不同的油相、乳化劑及助乳化劑，采用偽三元相圖法進(jìn)行雪上一枝蒿總堿微乳的處方篩選與制備，并初步考察其穩(wěn)定性及理化性質(zhì);
　　2.以微乳外觀、離心穩(wěn)定性和雪甲素含量為指標(biāo)，對(duì)雪上一枝蒿總堿微乳進(jìn)行初步穩(wěn)定性試驗(yàn)研究;
　　3.采用單因素法考察進(jìn)行微

2、乳凝膠的處方篩選，考察雪上一枝蒿總堿微乳凝膠的制備工藝，觀察微乳在凝膠中的形態(tài)及粒徑分布特征，最后對(duì)其含量、pH值等進(jìn)行測(cè)定，并通過(guò)離心試驗(yàn)、耐寒試驗(yàn)及耐熱試驗(yàn)考察其穩(wěn)定性;
　　4.采用Franz擴(kuò)散池法，考察影響雪甲素體外透皮的因素，并比較雪上一枝蒿不同制劑體外透皮效果和不同濃度促滲劑薄荷腦對(duì)雪上一枝蒿總堿普通凝膠中雪甲素經(jīng)皮滲透的影響;
　　5.以UPLC-MS/MS測(cè)定小鼠血漿和皮膚中雪甲素的濃度，考察雪上一枝蒿總堿

3、微乳凝膠和不同濃度薄荷腦雪上一枝蒿總堿普通凝膠的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程;
　　6.以雪甲素體外24h累積透過(guò)率和體內(nèi)AUC為指標(biāo)，建立硝酸纖維素膜和小鼠皮膚的相關(guān)性。
　　結(jié)果:
　　1.篩選出的微乳最佳配比為雪上一枝蒿總堿(2％)、IPM(3.3％)、EL35(19.8％)、無(wú)水乙醇(9.9％)、水(65.0％)。載藥微乳澄清透明，呈圓球形，粒徑均在10～100 nm之間，質(zhì)量穩(wěn)定，達(dá)到預(yù)期的要求。用甲醇提取后測(cè)定其雪甲素的

4、含量，所建立的含量測(cè)定方法精密度高、線性關(guān)系良好、回收率符合要求;
　　2.雪上一枝蒿總堿微乳在性狀、外觀和含量上均符合規(guī)定，說(shuō)明該制劑穩(wěn)定，于常溫避光保存即可;
　　3.雪上一枝蒿總堿微乳凝膠制備工藝簡(jiǎn)單、含量均一、性質(zhì)穩(wěn)定，符合凝膠局部外用制劑主要指標(biāo)要求;
　　4.所建立的雪上一枝蒿制劑體外透皮分析方法簡(jiǎn)便、可靠、操作簡(jiǎn)單，可用于雪甲素體外經(jīng)皮實(shí)驗(yàn)研究。最佳接收液為生理鹽水，透過(guò)介質(zhì)小鼠皮膚、裸鼠皮膚與硝酸纖維素

5、膜相比，其透皮滲透速率均具有極顯著性差異，且硝酸纖維素膜作為透過(guò)介質(zhì)的雪上一枝蒿微乳中雪甲素體外透皮滲透速率常數(shù)J、滲透系數(shù)Kr和累積滲透量Q明顯比動(dòng)物皮膚的大，且重復(fù)性好。其滲透系數(shù)Kr分別是小鼠皮膚、裸鼠皮膚的2.7倍、2.6倍。雪上一枝蒿總堿微乳與溶液經(jīng)小鼠皮膚體外24h透過(guò)率分別為23.62％和18.79％;
　　5.微乳凝膠通過(guò)皮膚進(jìn)入血液的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax為（37.62±14.31）ng·mL-1，Tmax為(3

6、.40±1.34)h，AUC0→∞為(1027.7±260) ng·mL-1·h-1，MRT為(34.80±12.31)h，t1/2為(23.11±9.20)h;普通凝膠通過(guò)皮膚進(jìn)入血液的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax為(52.23±15.90) ng·mL-1，Tmax為(4.00±0.00)h，AUC0→∞為(728.60±280.80)ng·mL-1·h-1，MRT為(20.69±3.98)h，t1/2為（14.69±3.15）h;

7、>　　6.以硝酸纖維素膜的24h透過(guò)率(％)為自變量(X)，小鼠皮膚的24h透過(guò)率(％)為因變量(Y)，進(jìn)行線性回歸，求得相關(guān)方程為Y=6.256X-171.0，相關(guān)系數(shù)R=0.9787;以硝酸纖維素膜的24h透過(guò)率(％)為自變量(X)，體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUCtot為因變量(Y)，進(jìn)行線性回歸，求得相關(guān)方程為Y=181.0X-4830，相關(guān)系數(shù)R=0.9899。
　　結(jié)論:所制備的雪上一枝蒿總堿微乳和微乳凝膠質(zhì)量穩(wěn)定，符合經(jīng)皮給藥制

8、劑要求。體外透皮試驗(yàn)結(jié)果表明，將雪上一枝蒿總堿制備成微乳能夠提高藥物的透皮速率。與未加薄荷腦的雪上一枝蒿總堿普通凝膠經(jīng)皮藥動(dòng)學(xué)相比，加入薄荷腦后能不同程度地提高雪甲素在血漿中的濃度，且呈濃度依賴(lài)性，藥-時(shí)曲線下面積隨著薄荷腦濃度增大而增大，顯示與體外透皮趨勢(shì)一致。且證明了微乳具有作用平緩、血藥濃度更加平穩(wěn)的優(yōu)點(diǎn)。由此可見(jiàn)，雪上一枝蒿總堿微乳凝膠經(jīng)皮給藥，能夠使血藥濃度更平穩(wěn)，生物利用度更高。硝酸纖維素膜與小鼠皮膚具有較好的相關(guān)性，有望代