GPER在乳腺癌中的研究進展及展望.pdf

1、早在20世紀70年代初，觀察到放射標記的雌激素優(yōu)先聚集到動物體內(nèi)雌激素靶器官，首次正式闡述了雌激素受體（ER）的定義。自此以后，人乳腺癌細胞生長依賴雌激素的觀點得到認可。雌激素通過與受體結(jié)合，介導基因組活動與快速非基因組活動。近年來G蛋白耦聯(lián)雌激素受體(GPER)作為一種新型雌激素受體備受矚目，它可以獨立于經(jīng)典的雌激素核受體介導雌激素的多種生物學功能，其介導的非基因組活動可以在幾秒內(nèi)發(fā)生，并且不依賴基因的轉(zhuǎn)錄，同時在乳腺、骨、神經(jīng)系統(tǒng)、

2、子宮、上皮細胞等靶細胞中發(fā)現(xiàn)。GPER在乳腺癌細胞中的通過激活17β-雌二醇(E2)及結(jié)合雌激素受體拮抗劑TAM及ICI182780(Faslodex)等，致使MAKP的快速磷酸化、活化ERK、激活激酶PI3K和磷脂酶C（PLC）、增加的cAMP濃度和細胞內(nèi)鈣的動員，產(chǎn)生非基因組活動，與雌激素受體基因組活動互補，介導多種生物學功能，致使乳腺癌細胞生長、侵襲、遷移。
　　應用選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）類藥物輔助治療 ER陽

3、性的乳腺癌患者已得到世界的認可，但目前最基礎(chǔ)的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類藥物對于ER陰性乳腺癌并不能使其獲益，同時研究發(fā)現(xiàn)在三陰性乳腺癌及炎性乳腺癌中，GPER高表達，雌激素可活化 GPER及其下游的 EGFR信號通路，參與細胞增殖、阻滯細胞凋亡、促使腫瘤細胞遷移與侵襲。若發(fā)現(xiàn)特異性抑制GPER的藥物并應用于臨床，可使ER陰性乳腺癌患者從新的內(nèi)分泌治療策略中受益，改善其預后。
　　基因組與非基因組的雌激素受體活動都依賴于雌激素，盡管

4、他莫昔芬等選擇性雌激素調(diào)節(jié)劑通常抑制ERα、ERβ介導的基因組活動，但在雌激素介導的快速非基因組反應中起激動作用，通過激活GPER信號通路，導致TAM耐藥。通過阻斷GPER信號通路，從而恢復他莫昔芬的抑制雌激素作用，延遲或阻斷內(nèi)分泌治療抵抗的發(fā)生，降低乳腺癌的復發(fā)。基于臨床的需要，先后發(fā)現(xiàn)了GPER相關(guān)信號通路中的EGFR、MMP、酪氨酸激酶、PI3K、Src抑制劑，以及GPER特異性拮抗劑G-15、G-36、MIBE、C4YP等化合物