雌激素受體GPER在乳腺癌中的研究現(xiàn)狀.pdf

1、我們通常認為細胞對于雌激素及其類似物所產(chǎn)生的細胞反應，是由以ERα和ERβ為主的經(jīng)典的核受體介導的。這些受體除了介導細胞的基因組效應，還介導一系列“快速”細胞反應，包括cAMP的合成和鈣離子的動員等。除了經(jīng)典的雌激素核受體，通過既往10多年的研究和文獻記錄，已經(jīng)確定一種7次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體GPER（曾稱為GPR30），在雌激素的快速作用方面以及細胞的基因表達方面具有一定的功能。該受體的cDNA有多處來源。眾多研究團隊在后續(xù)的研究中陸

2、續(xù)發(fā)現(xiàn)，雌激素介導的ERK1/2的快速激活和cAMP的激活，都需要GPER的表達。多種GPER選擇性激動劑以及GPER選擇性拮抗劑也相繼被發(fā)現(xiàn)。
　　到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的GPER的作用幾乎涉及每一個生理系統(tǒng)，特別是其在激素敏感的惡性腫瘤當中發(fā)揮著重要作用。傳統(tǒng)雌激素受體(ERα與 ERβ)以及雌激素是影響乳腺癌、子宮內膜癌等多種激素敏感性腫瘤生物學行為的重要因素。內分泌治療是乳腺癌綜合治療中的重要組成部分，選擇性雌激素受體調節(jié)劑

3、（ selective estrogen receptor modulators,SERMs）用于拮抗乳腺癌的雌激素信號已經(jīng)有數(shù)十年的歷史，然而對于ER（-）尤其是三陰性的乳腺癌患者而言，尋找一個新的內分泌治療靶點來提高病人的臨床預后顯得尤為關鍵。而新型雌激素受體GPER的發(fā)現(xiàn)，為我們進一步探究雌激素刺激乳腺癌細胞進展的機制及乳腺癌內分泌靶向治療提供了新的方向和思路。GPER廣泛存在于多種不同的組織細胞中，但目前對GPER的細胞內定位尚

4、沒有得到統(tǒng)一的結論，總體來說，目前大多數(shù)觀點偏向于認為GPER定位于細胞內質網(wǎng)上。GPER在細胞內主要的信號轉導通路包括EGFR/MAPK通路、AC/cAMP/PKA通路、EGFR/STAT3通路、PI3K/AKT通路等，其在乳腺癌細胞中通過復雜的分子機制參與了細胞增值、遷移及腫瘤血管生成的過程。
　　通過眾多的研究我們發(fā)現(xiàn)雌激素的刺激導致了 TAM耐藥的細胞中GPER表達的上調，反過來又增加了細胞對于GPER激動劑的敏感性和反應

5、性，由此證明GPER和乳腺癌TAM耐藥存在重要的相關性。而在體外TNBC細胞系 MDA-MB-468與 MDA-MB-436中發(fā)現(xiàn)，雌激素可活化 GPER及其下游的EGFR/ERK信號通路，促進通路下游cyclin D1/A、Bcl-2、c-fos等基因表達，參與TNBC細胞增殖、細胞周期與凋亡調控、細胞遷移與侵襲。
　　綜上，盡管GPER在乳腺癌中的作用仍存在爭議，但至少目前已有研究結果表明，針對GPER信號轉導通路創(chuàng)造新型藥物