鋅指轉錄因子ZEB1促進子宮內膜EMT在胚胎著床的功能及機制.pdf

1、博士學位論文鋅指轉錄因子Z E B l 促進子宮內膜E M T 在胚胎著床的功能及機制研究背景博士研究生：冉靜指導教師：全松教授摘要建立人妊娠的第一個關鍵步驟是人胚胎植入到‘了宮內膜上皮細胞，這一過程稱為胚胎著床。人胚胎著床是一個復雜的、繁瑣的過程，在此期間，胚胎首先定位，再粘附到子宮內膜層上，接著是胚胎穿透子宮內膜上皮細胞層( E E C ) 層入侵到子宮內膜間質細胞( E S C ) 層。在這一過程中，胚胎從桑葚胚發(fā)育成囊胚，子宮內

2、膜上皮細胞分化成對胚胎具有可接受性的容受性子宮內膜，同時，囊胚的發(fā)育與子宮內膜的分化具有同步性【·】，胚胎著床才能獲得成功。哺乳動物胚胎著床過程，子宮內膜均對胚胎具有容受性，容受性期間，無粘附能力的子宮內膜上皮細胞轉化成有粘附能力的子宮內膜，可以使胚胎粘附到子宮內膜上皮層，并穿透子宮內膜上皮層到間質層。容受性的子宮內膜具有以下幾個特點：1 ) 予宮內膜上皮細胞屏障的破壞，子宮內膜上皮細胞頂體膜的結構和功能的轉變；2 ) 子宮內

3、膜上皮細胞分泌階段特異性的蛋白質和糖蛋白；3 )在子宮內膜上皮細胞分泌物的調節(jié)下，子宮內膜問質細胞發(fā)生蛻膜化改變；4 )子宮內膜細胞的細胞外基質的降解和重塑【2 】。研究表明，子宮內膜上皮細胞和間質細胞的分化均受月經(jīng)周期類固醇激素水平的調節(jié)，這確保了子宮內膜對胚胎的容受性在排卵后的第7 ．1 l 天，這一時期稱為胚胎著床的“窗口期”[ 3 - 5 ] 。博士學位論文用，并與m i c r o R N A ．2 0 0 相互抑制，成一條負

4、反饋途徑，在腫瘤細胞中調控N o t c h 信號途徑[ 2 0 】。Z E B l 在人子宮肌層和子宮問質的表達，在月經(jīng)周期中的分泌期( 體內雌孕激素水平高) 顯著高于增生期( 體內雌孕激素水平較低) [ 8 1 。在胎牛的母胚界面檢測到Z E B l 的高表達，在小鼠的胚胎著床過程中存在著E M T 過程【2 1 】，同時體外細胞實驗也初步證實了在胚胎著床過程，胚胎粘附到子宮內膜細胞時發(fā)生了上皮問質化過程，同時伴隨了粘附因子E ．鈣

5、粘蛋白的降低，以及上皮細胞標志物波形蛋白的上升和間質細胞標記物角蛋白的降低，并且胚胎著床中的間質化過程受到雌孕激素水平的調控【z 2 1 。Z E B l 和E ．鈣粘蛋白的E 。B O X 元件結合，誘導腫瘤細胞發(fā)生了上皮間質化過程而引起腫瘤細胞的浸潤和轉移。目前在生殖和胚胎發(fā)育過程的研究中，上皮間質化過程逐漸受到重視，但國內外的研究均較少，對其機制尚不明確。胚胎植入過程與腫瘤侵襲過程很大程度上具有相似性，而且兩者都存在上皮向間質轉化

6、，而轉錄因子Z E B l 在E M T 中起著重要作用。研究表明Z E B l 在人子宮肌層和子宮間質均有表達，且在分泌期的表達顯著高于增生期，這一時期是胚胎植入的窗口期，因此我們推測Z E B l 可能參與了胚胎植入過程的上皮問質化過程，對胚胎植入過程起著重要的作用。在去勢后的6 E F l ／Z E B lL a c Z 雜合子小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，Z E B l 在E R 受體定位的子宮肌層和間質細胞表達且受雌孕激素的調節(jié)[ 8 】。

7、根據(jù)以上胚胎植入過程的相關因子如E ．鈣粘蛋白、雌孕激素和Z E B l 的密切關系，我們推斷Z E B l 參與了胚胎植入過程，其機制可能是通過下調E ．鈣粘蛋白促進了著床期子宮內膜細胞的E M T 過程，并且該過程可能受雌孕激素的調控。目前大量的研究證實了Z E B l 在腫瘤發(fā)生以及侵襲轉移中的作用。而Z E B l在胚胎發(fā)育過程中作為中胚層和神經(jīng)嵴細胞遷移能力標志[ 2 , 1 6 】以及在E M T 中的關鍵作用已被證實。腫瘤