pH響應(yīng)性聚合物囊泡載體用于抗壞血酸協(xié)同氧化-化療治療的研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、近年來,隨著生物腫瘤學(xué)的快速發(fā)展,響應(yīng)性聚合物載體由于其自身的許多優(yōu)勢因而被廣泛地應(yīng)用于抗腫瘤藥物運(yùn)輸平臺,并逐漸成為近十年來的研究熱點(diǎn)。同時(shí),隨著材料化學(xué)和藥物運(yùn)輸近年來發(fā)展的影響,具有良好生物相容性并且能夠受特定的物理刺激、響應(yīng)于特定的刺激物、質(zhì)子化、水解裂解或者是分子構(gòu)象的變化的刺激響應(yīng)性聚合物的研究也已經(jīng)相當(dāng)?shù)南到y(tǒng)和深入。在本論文中,主要集中討論了兩親性聚合物自組裝形成的納米載體用于抗壞血酸(Vc)協(xié)同氧化-化療治療的研究。本論

2、文研究的主要內(nèi)容如下:
  (1)首先,我們利用原子轉(zhuǎn)移自由基聚合合成了一種新穎的兩親性嵌段共聚物PEG-b-PEEMA,該聚合物的疏水嵌段具有酸響應(yīng)性,這種聚合物通過自組裝方法能夠形成聚合物囊泡。動態(tài)光散射(DLS)和透射電子顯微鏡(TEM)觀察到了中空的囊泡的尺寸大小和形貌,大約在280 nm。DLS驗(yàn)證了該囊泡在pH7.4條件下能夠穩(wěn)定存在,然而在pH6.8條件下,由于疏水嵌段上的叔氨質(zhì)子化后,在電荷相互作用力下,囊泡膨脹后

3、解離。
 ?。?)另外,我們還合成了一種具有過氧化氫響應(yīng)的單體CPTOEMA(化療藥物為喜樹堿 CPT,喜樹堿小分子和甲基丙烯酸羥乙酯小分子通過草酸酯鍵連接起來),該單體與寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)無規(guī)共聚形成大分子聚前藥。DLS觀察到聚前藥通過自組裝可以形成10納米以下的粒子。然后,將形成納米粒子的聚前藥和抗壞血酸通過自組裝方法包裹在聚合物囊泡的親水空腔中。實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了抗壞血酸在含有10%血清的培養(yǎng)基中能夠產(chǎn)生過氧化

4、氫,這不僅增加了腫瘤細(xì)胞的氧化應(yīng)激壓力并且克服了腫瘤部位過氧化氫濃度低,而且增加了腫瘤部位的過氧化氫濃度以此來達(dá)到破壞聚前藥粒子中的草酸酯鍵從而釋放出自由喜樹堿(CPT)。
 ?。?)通過檢測細(xì)胞內(nèi)部活性氧族(ROS)實(shí)驗(yàn),MTT法,細(xì)胞死/活實(shí)驗(yàn)和激光共聚焦顯微鏡(LSCM)觀察藥物在細(xì)胞內(nèi)分布情況,研究該體系在不同pH值、不同Vc濃度條件下的性質(zhì)和對HepG2細(xì)胞的損傷和藥物在細(xì)胞內(nèi)部的分布情況。結(jié)果表明:Vc能夠改變HepG

5、2細(xì)胞內(nèi)部ROS濃度;在一定條件下,低濃度的Vc能夠促進(jìn)HepG2細(xì)胞的生長,然而濃度為1 mM Vc在含有10%血清的培養(yǎng)基中產(chǎn)生過量的H2O2,破化了細(xì)胞的某些蛋白質(zhì)巰基結(jié)構(gòu)和DNA,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡;LSCM結(jié)果表明了在Vc存在的條件下,pH6.8體系中胞內(nèi)CPT熒光最強(qiáng),即CPT含量最高。因此,該載體在pH7.4環(huán)境下能夠穩(wěn)定存在,同時(shí)包載有Vc和聚前藥小粒子,在pH6.8環(huán)境中解離,Vc改變了胞內(nèi)ROS濃度,CPT為化療藥物,實(shí)驗(yàn)

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