細胞膜仿生聚合物囊泡作為藥物微載體的研究.pdf

1、具有獨特空腔結(jié)構(gòu)的聚合物囊泡由于在藥物與基因傳遞、人工細胞模型、生物微反應器等多方面的潛在應用價值，已經(jīng)吸引越來越多的關(guān)注。特別是利用囊泡作為各種藥劑分子的載體展現(xiàn)出光明的應用前景。本論文通過合成基于磷酸膽堿的雙嵌段共聚物和研究共聚物在水溶液中的組裝行為，致力于構(gòu)建新型的細胞膜仿生聚合物囊泡。并探索了這種具有良好生物相容性的聚合物囊泡作為藥物微載體的潛在應用。研究圍繞著細胞膜仿生囊泡構(gòu)建、囊泡的形成機理以及降解誘導的可控藥物釋放，分別展

2、開了以下工作：
　　 1.利用原子轉(zhuǎn)移自由基聚合(ATRP)技術(shù)，合成了兩親雙嵌段共聚物聚乳酸-b-聚磷酸膽堿(PLA-b-PMPC)。通過研究其在水溶液中的組裝行為，發(fā)現(xiàn)不同親疏水比例的PLA-b-PMPC可以組裝為囊泡和膠束。通過設(shè)計PMPC嵌段的親水分數(shù)fpc為50％左右，采用溶劑注射法獲得了微米尺寸和納米尺寸的囊泡。發(fā)現(xiàn)親水分數(shù)fPC在囊泡的尺寸和形貌兩方面起到控制作用。細胞膜仿生界面、空心結(jié)構(gòu)和可控微米尺寸實現(xiàn)了PLA

3、-b-PMPC囊泡對生物活細胞的結(jié)構(gòu)模擬。這種可降解細胞膜仿生囊泡為開發(fā)新型生物相容性藥物微載體和人工細胞模型提供了可能。
　　 2.以巰基磷酸膽堿修飾的量子點(PC@QD)為親水分子模型，探索了PLA-b-PMPC囊泡對親水藥物的包封效率。透射電子顯微鏡、流式細胞儀測試表明聚合物囊泡能夠有效地將親水量子點包封在其親水空腔內(nèi)。說明這種細胞膜仿生的聚合物囊泡可以作為親水藥物的有效載體。此外，TEM觀察發(fā)現(xiàn)還有一部分PC@QD沿著囊

4、泡壁的內(nèi)外表面均勻分布，我們認為這種特殊吸附是由于量子點表面上和囊泡內(nèi)外表面上的磷酸膽堿分子間形成的靜電離子對造成。通過包封實驗結(jié)果和量子點在囊泡壁上的特殊吸附，我們提出了囊泡的形成機理。認為囊泡在形成的過程中，兩親雙嵌段共聚物首先在水溶液中形成球形膠束，然后再轉(zhuǎn)變?yōu)槿湎x狀和圓盤狀膠束，最后卷曲閉合形成聚合物囊泡。
　　 3.制備了可降解性細胞膜仿生囊泡作為抗癌藥物納米載體。首先成功地將親水和疏水抗癌藥物分別載入囊泡的親水空腔和

5、疏水膜中。體外釋放試驗表明藥物的釋放是高度pH依賴性的，對比于生理條件pH7.4，在酸性pH5.0條件下藥物釋放速度更快。進一步發(fā)現(xiàn)，在相同的pH條件下，親水藥物的釋放速度要比疏水藥物快。這種pH依賴性的釋放速率歸功于PLA-b-PMPC囊泡的降解。酸性pH加速囊泡的水解并誘導囊泡轉(zhuǎn)變?yōu)槟z束形貌，并釋放負載藥物。細胞實驗表明，載藥囊泡能夠快速被肝癌細胞內(nèi)吞，內(nèi)質(zhì)溶酶體的酸性環(huán)境會加速載藥囊泡的降解并增強藥物在細胞質(zhì)內(nèi)的釋放。
　　

6、 4.聚乙二醇PEG和聚磷酸膽堿PMPC都是具有良好生物相容性的聚合物。以此為出發(fā)點，合成了全親水的雙嵌段共聚物PEG-b-PMPC。利用α-環(huán)糊精與PEG-b-PMPC的超分子嵌套絡合作用，在水溶液中不引入有機溶劑直接構(gòu)建了一種新型的PEG-b-PMPC/α-CD細胞膜仿生囊泡。由于構(gòu)建囊泡的材料全都是親水的低細胞毒性生物材料，細胞活性評價結(jié)果表明PEG-b-PMPC/α-CD囊泡具有十分優(yōu)異的生物相容性，可作為親水抗癌藥物的載體應