EGFR基因突變與肺腺癌患者組織亞型及臨床特征的相關(guān)性分析.pdf

1、目的：
　　肺癌是全球發(fā)生率和死亡率均居首位的腫瘤相關(guān)性疾病。腺癌（adenocarcinoma, AC）作為肺癌中發(fā)病率最高的類型成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注最多也是研究最多的肺癌類型。國(guó)際肺癌研究學(xué)會(huì)、美國(guó)胸科學(xué)會(huì)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)（IASLC/ATS/ERS）于2011年提出的肺腺癌分類新標(biāo)準(zhǔn)中將AC分成更具體的病理組織亞型，同時(shí)還揭示出AC組織亞型與EGFR突變之間存在千絲萬縷的關(guān)系。本研究的目的是通過回顧性分析經(jīng)手術(shù)確診的AC患者中EGF

2、R突變狀態(tài)與病理組織亞型及一般臨床特點(diǎn)之間的相關(guān)性，為進(jìn)一步探索 AC發(fā)生發(fā)展機(jī)制和分子靶向治療AC提供可靠的依據(jù)。
　　材料和方法：
　　收集2008年1月至2013年6月在我院就診經(jīng)手術(shù)切除并確診為肺腺癌的397例患者的臨床病理資料。所有相關(guān)資料均從患者既往住院病歷庫(kù)中調(diào)閱。統(tǒng)計(jì)患者性別、年齡、吸煙史、腫瘤位置、腫瘤大小、手術(shù)方式以及臨床分期等相關(guān)臨床資料。分別按照2002年頒布的第六版和2009年頒布的第七版肺癌TNM

3、分期標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行臨床分期。采用電話、復(fù)查和門診隨訪方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪。對(duì)于臨床病理資料不全、術(shù)后失訪、不能進(jìn)行準(zhǔn)確臨床分期以及圍手術(shù)期死亡的患者進(jìn)行篩除。手術(shù)標(biāo)本的組織學(xué)亞型分別依據(jù)2004年WHO分類和2011年最新IASLC/ATS/ERS分類標(biāo)準(zhǔn)重新進(jìn)行鑒定。利用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)手術(shù)標(biāo)本組織中甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子(thyroidtranscriptionfactor-1, TTF-1)的表達(dá)水平。應(yīng)用液相芯片法檢測(cè)患者EGFR的突

4、變狀態(tài)。分析AC患者中新舊版臨床分期的差異及影響臨床分期的相關(guān)因素，EGFR突變狀態(tài)、突變類型與TTF-1、組織亞型及一般臨床病理特點(diǎn)的相關(guān)性，同時(shí)分析影響AC患者預(yù)后的相關(guān)因素。兩組患者之間差異的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)法進(jìn)行?；颊呱媲闆r應(yīng)用Log-Rank方法分析。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)分析依靠SPSS17.0軟件進(jìn)行，P值小于0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果：
　　1.分別按照新舊版臨床分期標(biāo)準(zhǔn)重新分期后

5、，部分患者的臨床分期發(fā)生變動(dòng)，但無論按照哪種分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期，相鄰期別患者的術(shù)后生存時(shí)間均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。
　　2.肺腺癌患者中（N=200），TTF-1表達(dá)率和 EGFR突變率分別為81.5％和45.5%，在非吸煙、女性肺腺癌患者中（N=72），TTF-1和EGFR的表達(dá)率更高（分別為93.1%和63.9%）。TTF-1表達(dá)陽(yáng)性和EGFR突變存在正相關(guān)性（P＜0.001）,尤其是與21號(hào)外顯子突變顯著相關(guān)（P=0

6、.001）。生存分析顯示，在Ⅲ-Ⅳ期肺腺癌患者中，TTF-1表達(dá)陽(yáng)性同時(shí)伴有 EGFR突變的
　　患者預(yù)后明顯好于TTF-1和EGFR表達(dá)均陰性的患者（P=0.027）。
　　3.在生存期方面，EGFR突變型患者生存期優(yōu)于EGFR野生型患者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.016）。單因素Kaplan-Meier生存分析顯示，全組患者的臨床病理因素中,僅有臨床分期Ⅰ-Ⅱ期為患者預(yù)后良好的因素（P＜0.05）。
　　4.依照

7、2011年IASLC/ATS/SERS分類新標(biāo)準(zhǔn),伏壁樣生長(zhǎng)為主型的肺腺癌具有較高的EGFR突變率，而浸潤(rùn)性粘液腺癌則罕見EGFR突變存在。
　　結(jié)論：
　　1.AC是肺癌中的高發(fā)類型，其多種病理組織亞型和較高的EGFR突變率均與患者的預(yù)后存在密切相關(guān)性。此外，病例中跨葉型肺癌特殊的T分期也會(huì)對(duì)臨床分期預(yù)測(cè)患者的預(yù)后造成一定的影響。單純依靠臨床分期預(yù)測(cè)患者預(yù)后存在一定不足之處。
　　2.TTF-1表達(dá)與 EGFR突變的

8、緊密關(guān)系提示，TTF-1有望成為有效預(yù)測(cè) EGFR突變狀態(tài)的分子生物學(xué)標(biāo)志物，特別是對(duì)于TTF-1表達(dá)陰性的患者可選擇盡早應(yīng)用化療方案治療。
　　3.EGFR在伏壁樣生長(zhǎng)為主型腺癌和乳頭狀腺癌中發(fā)生頻率較高，在粘液腺癌中發(fā)生率較低。EGFR突變狀態(tài)與 AC病理亞型之間的內(nèi)在關(guān)系尚待進(jìn)一步研究。
　　4.EGFR酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine Kinase Inhibitors,TKIs)依然是治療NSCLC，尤其是AC伴