關(guān)附壬素腸吸收機(jī)理及其在不同pH值中穩(wěn)定性研究.pdf

1、目的：應(yīng)用大鼠在體腸吸收模型研究關(guān)附壬素的腸吸收機(jī)理，考察不同的灌流速度、灌流液濃度、不同腸段、pH、p-gp抑制劑維拉帕米以及性別對于其吸收特征的影響；同時(shí)對于關(guān)附壬素在不同pH溶液中的穩(wěn)定性進(jìn)行考察。
　　方法：采用大鼠在體單向腸吸收模型，應(yīng)用重量法進(jìn)行校正，LC-MS檢測灌流液前后濃度的變化，同時(shí)在灌流過程中對于灌流液的灌流速度、灌流液的濃度、灌流的腸段、灌流液中加入p-gp抑制劑維拉帕米以及應(yīng)用不同性別的老鼠來分別考察不同

2、因素對于關(guān)附壬素吸收機(jī)理的影響；在進(jìn)行關(guān)附壬素在不同pH溶液中的穩(wěn)定性進(jìn)行考察時(shí)，模擬體內(nèi)環(huán)境，在37℃環(huán)境中孵育，孵育液離心后采用乙醚萃取，氮?dú)獯蹈?，?fù)溶后進(jìn)樣分析。
　　結(jié)果：不同濃度關(guān)附壬素（1、4、8μg/ml）的吸收速率常數(shù) Ka分別為0.210±0.032、0.219±0.019、0.205±0.053h-1，不同濃度之間藥物的吸收速率常數(shù)Ka沒有顯著性差異,關(guān)附壬素的吸收速率常數(shù)Ka并沒有隨著濃度的變化而發(fā)生變化，說

3、明關(guān)附壬素在腸道中的吸收屬于被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)；不同的灌流液速度（0.2、0.4、0.8ml/min）的吸收速率常數(shù) Ka分別為0.234±0.018、0.206±0.034、0.172±0.05h-1，隨著灌流液速度的增加，藥物的吸收速率常數(shù)減小，且有顯著性差異；不同的灌流液pH(6.8、7.4、8.0）的吸收速率常數(shù)Ka分別為0.221±0.102、0.235±0.129、0.205±0.093h-1，pH6.8與7.4之間的吸收速率常數(shù)Ka

4、沒有顯著性差別而其二者與pH8.0之間有顯著性差異；不同的灌流腸段（十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸）的吸收速率常數(shù)Ka分別為0.225±0.022、0.214±0.059、0.219±0.061、0.220±0.103h-1，無顯著性差異，藥物在整個(gè)腸段吸收良好；維拉帕米組與正常組的吸收速率常數(shù)Ka分別為：0.220±0.162、0.217±0.185，無顯著性差異，P-gp抑制劑維拉帕米對于其吸收沒有影響，GFI不是P-gp的底物；不同性

5、別（雌性、雄性）的吸收速率常數(shù)Ka分別為0.237±0.168、0.223±0.172h-1，兩者之間沒有顯著性差異，藥物在不同性別老鼠之間的吸收沒有差異。
　　關(guān)附壬素在不同 pH溶液中的穩(wěn)定性進(jìn)行考察時(shí)，不同的 pH（3.5、5.0、5.8、7.0、7.8、9.0）環(huán)境中37℃孵育10h時(shí)降解到原來濃度的98.6、96.7、95.8、81.2、41.7、35.8％，藥物在酸性環(huán)境中較為穩(wěn)定，而在堿性環(huán)境中降解較快。