甲磺酸伊馬替尼及其片劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究.pdf

1、甲磺酸伊馬替尼，為2-苯胺基嘧啶衍生物，是靶向治療白血病的藥物。通過占據(jù)Bcr-Abl酪氨酸蛋白激酶的SH1區(qū)域的ATP結(jié)合位點(diǎn)，從而對(duì)ATP、ATP底物與酪氨酸激酶催化中心的結(jié)合進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性抑制，阻斷酪氨酸激酶的自身磷酸化和其底物的磷酸化，切斷了異常的酪氨酸激酶的信號(hào)傳導(dǎo)，從而達(dá)到抗腫瘤的目的。由于具有這種獨(dú)特的機(jī)制，因此甲磺酸伊馬替尼可以靶向作用在病變細(xì)胞上，并對(duì)正常細(xì)胞沒有影響或影響很小。該藥自臨床應(yīng)用以來，已顯示出其特異性、高效性

2、和低毒性。
　　保證藥品安全有效，質(zhì)量控制是基礎(chǔ)和前提，要達(dá)到有效控制藥品質(zhì)量，就需在多層面充分控制質(zhì)量。本研究建立了甲磺酸伊馬替尼及其片劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)分析方法進(jìn)行研究驗(yàn)證，對(duì)保障產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定、安全有效具有重要意義。
　　主要研究分為以下兩部分:
　　第一部分甲磺酸伊馬替尼質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究
　　目的:研究甲磺酸伊馬替尼性狀、鑒別、檢查、含量等測(cè)定方法，為制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供理論依據(jù)。
　　方法:
　　性

3、狀分別對(duì)外觀、晶型、溶解度、引濕性、熔點(diǎn)、粒度等進(jìn)行考察。
　　鑒別分別采用化學(xué)法、紅外分光光度法、高效液相色譜法對(duì)其進(jìn)行鑒別。
　　檢查依據(jù)中國藥典（2010年版二部）附錄對(duì)本品的酸度、氯化物、水分、熾灼殘?jiān)?、重金屬等進(jìn)行檢查;分別采用HPLC法、LC-MS法、GC-HS-MS等檢測(cè)方法對(duì)有關(guān)物質(zhì)、起始原料N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(T4)、反應(yīng)副產(chǎn)物甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸異丙

4、酯等進(jìn)行檢測(cè);采用離子色譜法考察了甲磺酸含量;對(duì)工藝中用到的甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)等溶劑的殘留量進(jìn)行考察。
　　含量測(cè)定采用 HPLC法測(cè)定含量。
　　結(jié)果:
　　性狀甲磺酸伊馬替尼為白色至淡黃色結(jié)晶性粉末;無臭;無或幾乎無引濕性;在水中易溶，在甲醇和乙醇中略溶，在乙酸乙酯和丙酮中幾乎不溶;熔點(diǎn)218-222℃。
　　鑒別供試品甲磺酸鹽鑒別應(yīng)顯正反應(yīng);紅外光譜中供試品

5、應(yīng)與對(duì)照品吸收光譜一致;含量測(cè)定項(xiàng)下，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液保留時(shí)間一致。
　　檢查酸度:供試品10 mg/mL水溶液pH應(yīng)為5.0-6.0;供試品氯化物不得過0.01％;水分:不得過0.5％;熾灼殘?jiān)?在500-600℃熾灼，殘?jiān)∮?.1％;重金屬:取熾灼殘?jiān)?xiàng)下殘留的殘?jiān)婪y(cè)定，重金屬含量低于10 ppm;有關(guān)物質(zhì):與含量測(cè)定一致，采用高效液相梯度洗脫法進(jìn)行測(cè)定，各雜質(zhì)與主峰分離度良好，強(qiáng)制降解后主峰峰純度

6、符合要求，各雜質(zhì)與主峰分離度符合要求，表明方法專屬性強(qiáng)，靈敏度高;分別采用LC-MS、GC-HS-MS法檢測(cè)起始原料T4及反應(yīng)副產(chǎn)物甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸異丙酯，方法靈敏度與準(zhǔn)確度高，檢出充分，供試品均符合規(guī)定;殘留溶劑中的甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃及DMF殘留量均符合規(guī)定。
　　含量測(cè)定采用HPLC法梯度洗脫測(cè)定本品的含量，主峰純度符合要求，專屬性強(qiáng)，在0.06-2.16 mg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，對(duì)照品及

7、供試品溶液穩(wěn)定性良好，室溫置18 h穩(wěn)定，供試品含量按無水物計(jì)，含甲磺酸伊馬替尼均在98.0％-102.0％。
　　結(jié)論:通過對(duì)甲磺酸伊馬替尼的性狀、鑒別、檢查及含量測(cè)定進(jìn)行全面方法學(xué)考察，建立了準(zhǔn)確、靈敏的分析方法，為建立甲磺酸伊馬替尼質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供參考。
　　第二部分甲磺酸伊馬替尼片劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究
　　目的:對(duì)甲磺酸伊馬替尼片的性狀、鑒別、檢查及含量測(cè)定進(jìn)行研究，為其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定提供理論依據(jù)。
　　方法:

8、r>　　性狀采用目視法對(duì)甲磺酸伊馬替尼片的外觀性狀進(jìn)行測(cè)定。
　　鑒別通過化學(xué)法、高效液相色譜法對(duì)其進(jìn)行鑒別。
　　檢查依據(jù)中國藥典（2010年版二部附錄片劑通則）對(duì)本品的重量差異和微生物限度等進(jìn)行檢查;分別采用HPLC法檢測(cè)本品有關(guān)物質(zhì);溶出度以0.1 mol/L的鹽酸溶液1000 mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，于15 min時(shí)取樣測(cè)定，檢測(cè)方法為紫外-可見分光光度法，測(cè)定波長為268 nm。
　　含

9、量測(cè)定同甲磺酸伊馬替尼采用HPLC法測(cè)定。
　　結(jié)果:
　　性狀甲磺酸伊馬替尼為深黃色至棕黃色雙凸的薄膜衣片，除去包衣后顯白色至淡黃色。
　　鑒別供試品甲磺酸鹽鑒別反應(yīng)呈正反應(yīng);含量測(cè)定項(xiàng)下，供試品溶液主峰保留時(shí)間與對(duì)照品溶液主峰保留時(shí)間應(yīng)一致。
　　檢查依法檢查本品重量差異及微生物限度，均符合規(guī)定;溶出度采用紫外-可見分光光度計(jì)法進(jìn)行測(cè)定，測(cè)定波長為268 nm，輔料對(duì)測(cè)定無干擾，甲磺酸伊馬替尼在2.0-12.

10、0μg/mL范圍內(nèi)線性良好，在80％-120％范圍內(nèi)平均回收率為99.3％，RSD為0.5％，方法準(zhǔn)確度高。有關(guān)物質(zhì)與含量測(cè)定條件同甲磺酸伊馬替尼有關(guān)物質(zhì)及含量檢測(cè)條件一致，輔料對(duì)測(cè)定無干擾，雜質(zhì)檢出能力高，方法專屬性強(qiáng)。
　　含量測(cè)定在0.06-2.16 mg/mL范圍內(nèi)線性良好，線性方程y=31752x+665.3，相關(guān)系數(shù)r=0.9995，在80％-120％范圍內(nèi)平均回收率為99.8％，RSD為0.6％。三批供試品含量均在含