Prosaposin促進乳腺癌進展及其調(diào)控雌激素受體功能的研究.pdf

1、第一部分 Prosaposin促進乳腺癌進展及其調(diào)控雌激素受體功能的研究
　　Prosaposin(PSAP)是一種具有多效生長因子功能的分泌型蛋白。大量研究證實，生長因子在乳腺的正常發(fā)育和乳腺腫瘤的生長過程中發(fā)揮重要的作用。雖然之前的研究顯示PSAP在乳腺癌細胞株中高度表達。但是，目前在乳腺癌組織中對于PSAP的研究還比較少，其在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中所扮演的角色尚不明確。本文首次發(fā)現(xiàn)PSAP在人乳腺癌組織中高表達，且與腫瘤分級

2、和HER2表達呈正相關(guān)。進一步數(shù)據(jù)分析顯示，在雌激素受體α(estrogen receptorα，ERα)陽性的乳腺癌中PSAP與Ki67表達具有正相關(guān)性，但是在ERα陰性的乳腺癌中則未發(fā)現(xiàn)這一相關(guān)性。此外，我們通過實驗證實在ERα陽性的乳腺癌細胞株MCF-7、T47D中PSAP能夠促進細胞增殖、遷移并且抑制細胞凋亡，這種現(xiàn)象和我們在乳腺癌組織中的發(fā)現(xiàn)一致。以往的研究表明ERα對于正常乳腺發(fā)育是必需的，并且作為一個主要的癌基因?qū)θ橄侔┑?/p>

3、發(fā)生起重要的作用。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)PSAP能顯著上調(diào)MCF-7和T47D細胞中ERα的表達，同時增加ERα的核定位。進一步研究表明PSAP通過MAPK信號通路上調(diào)ERα表達。綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)PSAP是一個ERα的調(diào)節(jié)蛋白，其過表達很可能促進ERα介導(dǎo)的信號軸作用從而在乳腺癌的發(fā)生和進展中扮演重要的角色。
　　第二部分:雌激素受體信號通路與乳腺癌內(nèi)分泌治療（綜述）雌激素受體α(Estrogen receptor alpha，

4、ERα)
　　已被證實有促進乳腺癌發(fā)生的作用。許多研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展和ERα以及生長因子受體信號通路密切相關(guān)。ERα通過其基因組活性:介導(dǎo)核啟動的類固醇信號通路（nuclear-initiated steroid signaling，NISS）以及非基因組活性:介導(dǎo)膜啟動的類固醇信號通路(membrance-initiated steroid signaling，MISS)從而促進乳腺癌的生長。同樣，生長因子信號也被發(fā)現(xiàn)

5、在乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥中起著非常重要的作用。目前，臨床常針對這些信號通路，使用他莫西芬以及芳香化酶抑制劑等藥物治療乳腺癌，但是隨之產(chǎn)生的內(nèi)分泌治療耐藥往往限制了這些藥物對乳腺癌的治療效果。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，ERα和生長因子尤其是HER酪氨酸激酶受體家族這兩條信號通路的分子有持續(xù)雙向的“交叉對話”。本文通過細胞學(xué)實驗、動物實驗和臨床試驗的證據(jù)，闡述ERα和生長因子受體信號通路之間的“交叉對話”在乳腺癌耐藥的產(chǎn)生和發(fā)展中的關(guān)鍵作用;聯(lián)合應(yīng)用