免疫抑制方案對不同糖代謝人群腎移植術(shù)前后腎功能及代謝指標(biāo)影響.pdf

1、目的：
　　本研究旨在了解臨床中腎移植術(shù)后常用的2種鈣神經(jīng)蛋白（CaN）抑制劑環(huán)孢霉素A（CsA）與他克莫司（FK506）以其為主導(dǎo)的不同免疫抑制方案對糖耐量正常人群、糖耐量減低人群、糖尿病人群腎移植術(shù)前后腎功能及代謝指標(biāo)的影響。并分析環(huán)孢霉素A與他克莫司對糖尿病大鼠腎臟所致的理化改變、病理影響及機(jī)制。
　　方法：
　　一、臨床研究：對2009年2月2014年2月于天津市第一中心醫(yī)院進(jìn)行腎移植患者進(jìn)行回顧性分析，共搜集

2、病例312例。根據(jù)腎移植術(shù)后不同免疫抑制方案把所選病例主要初分為兩大組：強(qiáng)的松+霉酚酸酯（MMF）+環(huán)孢霉素A（CsA）組與強(qiáng)的松+霉酚酸酯（MMF）+他克莫司（FK506）組，其中每組按術(shù)前OGTT診斷標(biāo)準(zhǔn)及胰島功能的不同又分為：糖耐量正常組（NGT組）、糖耐量減低組（IGT組）、糖尿病組（DM組）。整理并分析患者術(shù)前、術(shù)后6月、術(shù)后1年的免疫抑制方案用藥情況、環(huán)孢霉素A濃度、他克莫司濃度；BMI、血糖譜、糖化血紅蛋白、糖耐量及胰島功

3、能、HOMA-IR、肝、腎功能、血脂、IL-6等代謝指標(biāo)變化。以及分析NGT與IGT組因用藥差異而致PTDM發(fā)生的比例、急性排斥反應(yīng)發(fā)生率及其它不良反應(yīng)發(fā)生率等。二、基礎(chǔ)實驗：大鼠分組情況：對照組、單純糖尿病組、他克莫司組分為兩組：0.5 mg／kg組及1.0 mg／kg組，環(huán)孢霉素A組應(yīng)用劑量為5mg／kg，每組l0只，觀察4周后檢測其一般項目及血糖、腎功能、IL-6、腎組織病理學(xué)變化、腎組織CaN、TGF-β1、NF-κB表達(dá)，并分

4、析其影響。
　　結(jié)果：
　　一、臨床研究：環(huán)孢霉素A組急性排斥反應(yīng)發(fā)生率為9.09％，而他克莫司組僅為4.76％，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。NGT與IGT組經(jīng)治療后1年內(nèi)移植術(shù)后糖尿病發(fā)生率在他克莫司組與環(huán)孢霉素A組分別為11.8％與3.2％，有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）。IL-6在糖尿病組均較正常組明顯增高，PTDM發(fā)生比例偏高的組其IL-6偏高，且與HOMA-IR成正相關(guān)。腎功能恢復(fù)情況在糖耐量正常人群、糖耐量減

5、低人群及糖尿病人群1年隨訪期時他克莫司組較環(huán)孢霉素A組更佳，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。應(yīng)用他克莫司各組發(fā)生肝功能異常較應(yīng)用環(huán)孢霉素A各組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。應(yīng)用他克莫司各組與應(yīng)用環(huán)孢霉素 A各組相比用藥后高血壓及高血脂發(fā)生率較低，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。
　　二、基礎(chǔ)實驗：他克莫司較環(huán)孢霉素A更易致鼠血糖升高及糖耐量下降。DM+FK5061.0組比DM+FK5060.5組AER下降、Ccr下

6、降更明顯（P<0.05），而DM+FK5061.0組及DM+CsA組之間在AER及Ccr差別無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。環(huán)孢霉素A和他克莫司給藥4周可明顯抑制糖尿病模型腎組織升高的CaN蛋白表達(dá)，尤以DM+FK5061.0組及DM+CsA組抑制最強(qiáng)，DM+FK5061.0組較DM+FK5060.5組抑制更強(qiáng)（P<0.05）。Control組大鼠腎小球與腎小管間質(zhì)有少量 TGF-β1蛋白表達(dá)。糖尿病組腎小球與腎小管間質(zhì)TGF-β1蛋白表

7、達(dá)明顯高于Control組（P<0.01）。DM+FK5060.5組、DM+FK5061.0組與DM+CsA組腎小球與腎小管間質(zhì)TGF-β1蛋白表達(dá)明顯低于DM組（P<0.05、0.01、0.01），但DM+FK5060.5組腎小球與腎小管間質(zhì)TGF-β1蛋白表達(dá)明顯高于Control組（P<0.05）。DM組的NF-κB、IL-6蛋白表達(dá)量均高于Control組（P<0.05）。DM組NF-κB、IL-6蛋白表達(dá)量高于DM+FK506

8、0.5組、DM+FK5061.0組與DM+CsA組（P<0.05）。但DM+FK5060.5組、DM+FK5061.0組與DM+CsA組三組間NF-κB、IL-6蛋白表達(dá)量差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。
　　結(jié)論：
　　一、臨床研究：他克莫司組較環(huán)孢霉素A組易致糖化血紅蛋白、HOMA-IR、甘油三酯、總膽固醇水平升高，他克莫司對糖耐量影響較環(huán)孢霉素A大，PTDM發(fā)生率亦較環(huán)孢霉素A高，PTDM因抵抗力低下可致感染風(fēng)險增加

9、。腎功能恢復(fù)情況在糖耐量正常人群、糖耐量減低人群及糖尿病人群1年隨訪期時他克莫司組較好。他克莫司與環(huán)孢霉素A相比，肝損害較少，適用于肝損害患者。他克莫司與環(huán)孢霉素A相比用藥后高血壓及高血脂發(fā)生率較低。
　　二、基礎(chǔ)實驗：他克莫司較環(huán)孢霉素A更易致糖尿病大鼠血糖升高及糖耐量下降。環(huán)孢霉素A和他克莫司給藥4周可明顯抑制糖尿病模型腎組織升高的CaN蛋白表達(dá)，其中尤以DM+FK5061.0組及DM+CsA組抑制最強(qiáng)。糖尿病組腎小球與腎小管