炎癥相關(guān)標(biāo)志物對(duì)預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌患者預(yù)后價(jià)值的研究.pdf

1、目的:
　　炎癥和惡性腫瘤的關(guān)系一直以來是長(zhǎng)期爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。近年來基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)研究的增加使得這一聯(lián)系越來越受到重視。研究表明長(zhǎng)期炎癥反應(yīng)的刺激可以誘導(dǎo)多種惡性腫瘤的發(fā)生，并且增加了腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。肝細(xì)胞癌(HepatocellularCarcinoma，HCC)是炎癥相關(guān)惡性腫瘤的典型代表。本研究的目的主要是比較系統(tǒng)炎癥、局部肝臟炎癥相關(guān)標(biāo)志物對(duì)預(yù)測(cè)經(jīng)根治性切除術(shù)后乙肝相關(guān)HCC患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，建立新型的炎癥基礎(chǔ)上術(shù)

2、后預(yù)后評(píng)分模型;通過文獻(xiàn)薈萃分析方法，系統(tǒng)收集整合相關(guān)數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)系統(tǒng)炎癥指標(biāo)對(duì)HCC的預(yù)后價(jià)值;并分析腫瘤微環(huán)境中炎癥免疫細(xì)胞的分布密度與臨床病理因素、微血管密度及腫瘤增殖指數(shù)的相關(guān)性，探討其對(duì)HCC患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。
　　方法:
　　1.收集2004年1月1日至2010年12月31日我院401例首次接受外科根治性切除術(shù)后的乙肝相關(guān)HCC患者，通過Kaplan-Meier單因素生存分析方法分析各臨床病理特征、

3、系統(tǒng)炎癥指標(biāo)(NLR、PLR、PNI)、肝臟炎癥指標(biāo)(APRI、GGT/ALT)對(duì)預(yù)測(cè)HCC患者遠(yuǎn)期結(jié)局的價(jià)值，將單因素分析有意義的變量納入COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素回歸分析，以進(jìn)一步明確影響HCC患者的獨(dú)立預(yù)后因素?；诙嘁蛩胤治鼋Y(jié)果，將有意義的炎癥變量進(jìn)行組合構(gòu)建新的預(yù)后評(píng)分模型。通過ROC曲線分析方法，比較術(shù)前炎癥基礎(chǔ)上預(yù)后評(píng)分模型與第7版AJCC的TNM分期方法對(duì)肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后價(jià)值。
　　2.以PubMed、Emba

4、se、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)中已發(fā)表的英文文獻(xiàn)作為檢索的主要來源，檢索時(shí)限為數(shù)據(jù)庫(kù)建立至2015年12月31日，按照擬定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選符合系統(tǒng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的研究。采用Meta分析方法評(píng)估包括NLR、PLR、PNI在內(nèi)的系統(tǒng)炎癥指標(biāo)對(duì)HCC的預(yù)后意義。數(shù)據(jù)分析軟件采用STATA12.0。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Cochran's Q檢驗(yàn)法，根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果選擇模型進(jìn)行相應(yīng)的效應(yīng)量合并，最終將合并分析所得出的HR/OR值及其95％CI作為

5、效應(yīng)分析的統(tǒng)計(jì)量。
　　3.利用組織芯片技術(shù)和免疫組化方法檢測(cè)234例HCC患者經(jīng)根治性手術(shù)切除的腫瘤組織內(nèi)CD8+T淋巴細(xì)胞、CD15+中性粒細(xì)胞以及CD68+巨噬細(xì)胞的分布密度，分析其與臨床病理參數(shù)、微血管密度(MVD)、腫瘤增殖程度(Ki-67)的相關(guān)性。通過Kaplan-Meier單因素生存分析和COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型，比較瘤內(nèi)CD8+T淋巴細(xì)胞、CD15+中性粒細(xì)胞、CD68+巨噬細(xì)胞密度高低對(duì)HCC患者OS和DFS的影響。

6、
　　結(jié)果:
　　1.多因素分析結(jié)果顯示在本研究病例人群中術(shù)前AFP水平(P=0.009)、ALT水平(P=0.001)、腫瘤組織分化程度(P=0.030)、腫瘤組織最大直徑(P=0.001)、TNM分期(P=0.000)、PNI(P=0.047)及GGT/ALT水平（P=0.005）是影響OS的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。高水平GGT/ALT組死亡風(fēng)險(xiǎn)是低水平組的1.629倍(1.159-2.289)。高水平PNI組死亡風(fēng)險(xiǎn)僅是低水平組

7、的0.732倍(0.538-0.996)。基于術(shù)前PNI和GGT/ALT這兩項(xiàng)有意義的炎癥指標(biāo)我們構(gòu)建了一種新的預(yù)后評(píng)分模型。將術(shù)前PNI值≤48.50、GGT/ALT≥1.52分別記為1分，反之PNI＞48.50和GGT/ALT＜1.52則分別記為0分。因此將本研究人群劃分為3組（評(píng)分為0分，1分以及2分），三組的中位總生存時(shí)間分別為111.8、86.6、47.0月(P=0.000)。根據(jù)ROC曲線分析結(jié)果顯示炎癥基礎(chǔ)上術(shù)后預(yù)后評(píng)分模

8、型的曲線下面積為0.659大于TNM分期(0.600)，盡管差異并無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.1036)。
　　2.來自27篇文獻(xiàn)的6008例、6篇文獻(xiàn)的1215例、4篇文獻(xiàn)的926例HCC患者分別用于分析NLR、PLR、PNI與HCC患者的預(yù)后相關(guān)性。合并結(jié)果顯示對(duì)于總體HCC人群而言，高水平NLR是影響其不良預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[OS(合并HR=1.61，95％CI:1.36-1.91,P＜0.001)和DFS（合并HR=2.16

9、,95％CI:1.73-2.71,P＜0.001)]。高水平PLR也與HCC患者較短的OS明顯相關(guān)(HR=1.55，95％CI:1.06-2.29，P=0.025)，但與DFS無相關(guān)性(P=0.222)。低水平PNI是HCC患者的不良預(yù)后標(biāo)志物包括OS（合并HR=2.12，95％CI:1.67-2.7，P＜0.001）及DFS(合并HR=1.69,95％CI:1.02-2.8,P=0.043)。
　　3.瘤內(nèi)CD15+中性粒細(xì)胞密

10、度及瘤內(nèi)CD68+巨噬細(xì)胞密度是影響肝細(xì)胞癌患者DFS和OS的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。而CD8+T淋巴細(xì)胞對(duì)HCC患者預(yù)后無明顯影響。瘤內(nèi)CD15+中性粒細(xì)胞高密度組患者，其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)分別是低密度組的1.639倍(95％CI:1.207-2.226;P=0.002)和1.987倍(95％CI:1.459-2.705; P=0.000)。CD68+巨噬細(xì)胞高密度組患者，其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)分別僅是低密度組的0.520倍(95％CI:

11、0.380-0.712;P=0.000)和0.468倍(95％CI:0.342-0.639;P=0.000)。此外，瘤內(nèi)CD15+中性粒細(xì)胞和CD68+巨噬細(xì)胞分布密度與微血管密度具有明顯相關(guān)性，而與腫瘤增殖指數(shù)無相關(guān)性。
　　結(jié)論:
　　1.本研究初步證明了系統(tǒng)炎癥指標(biāo)PNI和肝臟炎癥指標(biāo)GGT/ALT是影響初始接受根治術(shù)的乙肝相關(guān)肝細(xì)胞癌患者OS的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。建立于PNI和GGT/ALT基礎(chǔ)上的新型炎癥相關(guān)術(shù)后預(yù)后評(píng)分

12、模型是一個(gè)簡(jiǎn)便、可行、低成本以及術(shù)前可進(jìn)行評(píng)估的預(yù)后標(biāo)志物。
　　2.高水平NLR、低水平PNI是HCC患者潛在的不良預(yù)后標(biāo)志物。高水平PLR與HCC患者較差的OS具有明顯相關(guān)的相關(guān)性，但與DFS無明顯關(guān)系，有待于未來大規(guī)模研究進(jìn)一步確認(rèn)。檢測(cè)治療前系統(tǒng)炎癥標(biāo)志物的水平對(duì)判斷肝細(xì)胞癌患者的臨床預(yù)后具有一定的意義。
　　3.腫瘤微環(huán)境內(nèi)CD15+中性粒細(xì)胞分布密度高及CD68+巨噬細(xì)胞分布密度低是肝細(xì)胞癌患者的獨(dú)立預(yù)后不良因素