新型胸苷酸合成酶抑制劑的設(shè)計(jì)與合成.pdf

1、胸苷酸合成酶（TS）是一種葉酸依賴性酶，是合成DNA的必需前體物胸腺密啶脫氧核苷（dTMP）的關(guān)鍵酶，在細(xì)胞增殖中起重要的作用。抑制TS能抑制DNA的生物合成，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)。因此，胸苷酸合成酶是腫瘤化學(xué)治療的熱門靶點(diǎn)，其抑制劑是抗腫瘤藥物研究的重要方向。
　　 本研究的目的是設(shè)計(jì)和合成新型的胸苷酸合成酶抑制劑，通過篩選獲得具有一定活性和自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的化合物，用于進(jìn)一步的活性研究。本文主要進(jìn)行了以下方面的工作：

2、r>　　 1運(yùn)用分子力學(xué)、量子化學(xué)方法理論研究了胸苷酸合成酶催化反應(yīng)的過程，優(yōu)化了酶催化反應(yīng)中間體及過渡態(tài)的結(jié)構(gòu)。找到脫氧尿苷酸（dUMP）和5-亞甲基四氫葉酸（5-CH2-THF）結(jié)合形成中間體的方式，分析了dUMP和5-CH2-THF結(jié)合在一起的中間體整體作為藥物分子設(shè)計(jì)模板的可行性，設(shè)計(jì)出了一系列結(jié)構(gòu)新穎、未見報(bào)導(dǎo)的雙底物中間體類似物抑制劑AQP，組建成虛擬化合物庫。
　　 2將新型胸苷酸合成酶雙底物抑制劑分子用分子對(duì)接

3、軟件DOCK6.0與人的胸苷酸酸合成酶進(jìn)行分子對(duì)接研究。通過對(duì)接能量大小的比較，篩選出活性較高的10個(gè)小分子。分析了抑制劑分子與受體的結(jié)合位點(diǎn)的情況。
　　 3以對(duì)甲基苯胺為原料，經(jīng)加成、氧化、水解、溴化等反應(yīng)合成了胸苷酸合成酶抑制劑雷替曲塞及其衍生物的重要中間體6-溴甲基-3，4-二氫-2-甲基-4-氧代喹唑啉。優(yōu)化了其合成工藝，積累了合成此類胸苷酸合成酶抑制劑藥物的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)。
　　 4對(duì)新型胸苷酸合成酶抑制劑分子aa

4、進(jìn)行合成探索，通過逆向合成分析，設(shè)計(jì)了其合成路線。以苯為原料，經(jīng)付克?；?、硝化、酯化、硝基還原、羰基還原、縮合成肟和閉環(huán)成靛紅等7步反應(yīng)，全合成抑制劑aa的重要中間體4-丁酸靛紅。對(duì)每一步的反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，提高了各步反應(yīng)的收率。所有合成的化七合物都通過1HNMR確認(rèn)。
　　 5對(duì)新型胸苷酸合成酶抑制劑ag進(jìn)行合成探索。以對(duì)乙酰氨基酚為原料，經(jīng)甲基化、付克酰基化、水解等反應(yīng)合成ag中間體ASOC。對(duì)每一步的反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化