中國冠心病患者介入術(shù)后血小板高反應(yīng)性的相關(guān)危險因素分析.pdf

1、本文主要從以下幾部分進(jìn)行論述：
　　第一部分 PEAR1基因多態(tài)性對中國冠心病患者介入術(shù)后血小板反應(yīng)性的影響研究
　　目的:探討分析編碼PEAR1蛋白的PEAR1基因多態(tài)性對服用阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療的中國冠心病患者冠脈介入術(shù)后血小板反應(yīng)性的影響。
　　方法:本研究納入2011年11月至2013年3月于我院行經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)的冠心病患者，所有患者均服用阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療。利用血栓彈力圖法檢

2、測二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)刺激下的血小板反應(yīng)性，結(jié)果記錄為血小板聚集抑制率(inhibition of platelet aggregation，IPA)。IPA小于30％定義為治療下血小板高反應(yīng)性(high on-treatment platelet reactivity，HTPR);IPA大于70％定義為治療下血小板低反應(yīng)性(low on-treatment plateletreactivit

3、y，LTPR)。依據(jù)血小板反應(yīng)性將患者分為HTPR組和LTPR組，采用病例對照研究模式分析基因多態(tài)性對血小板反應(yīng)性的影響。依據(jù)已發(fā)表文獻(xiàn)報道和人類基因組單倍體型網(wǎng)站(HAPMAP，http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/)，利用Haploview4.2軟件篩選出本研究待分析的PEAR1基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(singlenucleotide polymorphism，SNP)。利用改良的多重鏈接酶檢測反應(yīng)測定PEA

4、R1基因SNPs的分型，比較SNPs次要等位基因在HTPR和LTPR兩組間攜帶頻率的差異。
　　結(jié)果:204名患者存在血小板高反應(yīng)性，201名患者存在血小板低反應(yīng)性。基于文獻(xiàn)報道和HAPMAP分析結(jié)果，共16個PEAR1 SNPs納入本研究進(jìn)行基因分型。16個SNPs中發(fā)現(xiàn)有5個SNP與ADP刺激下的血小板聚集顯著相關(guān)。單因素分析發(fā)現(xiàn)在顯性模型中rs11264580的C次要等位基因(p=0.033)，rs2644592的G次要等位

5、基因(p=0.048)，rs3737224的T次要等位基因(p=0.033)、rs41273215的T次要等位基因(p=0.025)以及單倍體型分析中C-G-T-T-C(p=0.034)在HTPR組攜帶率顯著高于LTPR組，表明與血小板高反應(yīng)性顯著相關(guān);在隱性模型中rs57731889 TT純合子基因型(p=0.009)以及單體型分析中T-A-C-C-T(p=0.009)在LTPR組攜帶率顯著高于HTPR組，表明與血小板低反應(yīng)性顯著相關(guān)

6、。使用logistic多因素回歸模型校正混雜因素進(jìn)一步分析后顯示rs41273215的T次要等位基因(p=0.038)是血小板高反應(yīng)性的一個獨(dú)立預(yù)測因子，而rs57731889的TT純合子(p=0.003)則是血小板低反應(yīng)性的獨(dú)立預(yù)測因子。
　　結(jié)論:(1) PEAR1基因多態(tài)性與中國冠心病患者ADP刺激下的血小板反應(yīng)性密切相關(guān);(2)PEAR1基因多態(tài)性的不同位點(diǎn)對血小板功能的影響明顯不同;(3)rs41273215導(dǎo)致血小板高

7、反應(yīng)性，rs57731889導(dǎo)致血小板低反應(yīng)性。
　　第二部分 PEAR1基因多態(tài)性對中國急性心肌梗死患者介入術(shù)后1年臨床預(yù)后的影響研究
　　目的:探討分析編碼PEAR1蛋白的PEAR1基因多態(tài)性對中國急性心機(jī)梗死患者冠狀動脈介入術(shù)后1年的臨床預(yù)后影響。
　　方法:本研究納入2011年11月至2013年3月于我院行冠狀動脈介入術(shù)的急性心肌梗死患者，所有患者均服用阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療。本課題組前期工作中發(fā)現(xiàn)

8、的與血小板高反應(yīng)性相關(guān)的PEAR1基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(singlenucleotide polymorphism, SNP)被納入本研究中，以探討它們對臨床預(yù)后的影響，由于本研究為探索性研究，故SNP的P值只要小于0.1即被納入。利用改良的多重鏈接酶檢測反應(yīng)測定PEAR1基因SNPs的分型。術(shù)后通過再入院記錄、門診及電話進(jìn)行12個月的臨床隨訪，隨訪事件包括全因死亡，心原性死亡，心肌梗死，非計劃血運(yùn)重建和支架內(nèi)血栓。復(fù)合缺血事件定義為

9、包括心原性死亡、心肌梗死、非計劃血運(yùn)重建和支架內(nèi)血栓的復(fù)合臨床終點(diǎn)。
　　結(jié)果:依據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，共647名急性心肌梗死患者被納入本研究。依據(jù)課題組前期研究結(jié)果，6個與血小板高反應(yīng)性相關(guān)的PEAR1 SNPs: rs11264580、rs2644592、rs3737224、rs41273215、rs56260937、rs822442被納入本研究。在1年隨訪中，共66人(10.2％)發(fā)生不良臨床事件:全因死亡8例(1.2％)、心原性

10、死亡4例(0.6％)，心肌梗死6例(0.9％)，因缺血驅(qū)動的血運(yùn)重建61例(9.4％)，未隨訪到發(fā)生支架內(nèi)血栓事件。在隱性模型分析中，相較主要等位基因攜帶者，rs56260937次要等位基因TT純合子攜帶者發(fā)生因缺血驅(qū)動的血運(yùn)重建發(fā)生率顯著增高(16.7％ vs8.6％，P=0.034)。進(jìn)一步使用多因素Cox回歸分析校正混雜因素后，結(jié)果表明rs56260937是血運(yùn)重建的獨(dú)立危險因素(HR=2.09，95％CI1.07-4.06，p=

11、0.031)。
　　結(jié)論:(1) PEAR1基因多態(tài)性與中國急性心肌梗死患者介入術(shù)后1年的臨床預(yù)后顯著相關(guān);(2) rs56260937次要等位基因TT純合子基因型顯著增加血運(yùn)重建事件發(fā)生率;(3)進(jìn)行PEAR1基因檢測，未來有可能用于指導(dǎo)臨床個體化抗血小板治療，以期改善患者臨床預(yù)后。
　　第三部分 急性冠狀動脈綜合征患者血小板高反應(yīng)性的臨床風(fēng)險評分構(gòu)建
　　目的:研究旨在利用臨床常用指標(biāo)，篩選出與血小板高反應(yīng)性相關(guān)的

12、臨床危險因素，并構(gòu)建血小板高反應(yīng)性臨床風(fēng)險評分。該評分的構(gòu)建將有助于臨床醫(yī)師對患者血小板反應(yīng)性做出快速全面評估，從而給予針對性的個體化抗血小板治療。
　　方法:本研究納入2013年1月至2013年12月在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院接受經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)且服用阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療的急性冠狀動脈綜合征患者。利用血栓彈力圖檢測二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)刺激下的血小板反應(yīng)性。血小板高反應(yīng)性定

13、義為ADP刺激下的血小板-纖維蛋白凝塊強(qiáng)度（MAADP）大于47毫米。納入臨床常用指標(biāo)，采用單因素和多因素logistic回歸分析，篩選出與血小板高反應(yīng)性獨(dú)立相關(guān)的危險因素。對于連續(xù)性臨床變量，在分析前，依據(jù)臨床常用界值將其轉(zhuǎn)換為二分類變量。篩選出的與血小板高反應(yīng)性獨(dú)立相關(guān)(P＜0.05)的臨床危險因素被納入風(fēng)險評分模型，并依據(jù)比值比(OR)大小對臨床因素進(jìn)行賦分，由此構(gòu)建風(fēng)險評分。對納入本研究的患者追蹤隨訪介入術(shù)后2年不良心腦血管事件

14、包括全因死亡，心原性死亡，心肌梗死，非計劃血運(yùn)重建、支架內(nèi)血栓和腦卒中。
　　結(jié)果:依據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，共2511例行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的急性冠狀動脈綜合征患者納入本研究。共有781名(31.10％)患者存在血小板高反應(yīng)性。單因素和多因素logistic回歸分析顯示共有五個臨床因素與血小板高反應(yīng)性獨(dú)立相關(guān)，并依據(jù)OR值大小進(jìn)行相應(yīng)賦分:腎功能減低(Scr＞133umol/L，OR=3.06，95％CI1.28-7.32)賦3分;女

15、性(OR=2.84，95％CI2.24-3.59)賦2分;糖尿病(OR=1.61，95％CI1.33-1.95)賦1;血小板增多(＞300×109，OR=1.55，95％CI1.07-2.25)賦1分;使用質(zhì)子泵抑制劑(OR=1.25.95％CI1.02-1.53)賦1分;由此構(gòu)建了0-8分的血小板高反應(yīng)性臨床風(fēng)險評分。依據(jù)患者得分，將患者分為低危組0-2分、中危組3-5分和高危組6-8分。三組血小板反應(yīng)性(TEG-MAADP)分別為3

16、3.88±17.75mm，45.69±17.05mm和50.90±17.80mm;分別有587(26.95％)，192(58.18％)和2(66.67％)例患者存在血小板高反應(yīng)性，三組間存在顯著差異(P＜0.001)。但研究結(jié)果顯示無論是單一事件還是復(fù)合臨床終點(diǎn)主要不良心腦血管事件的發(fā)生率在三組間均無顯著差異。
　　結(jié)論:(1)臨床因素是導(dǎo)致血小板高反應(yīng)性的重要原因之一，臨床風(fēng)險評分越高的患者越有可能表現(xiàn)出血小板高反應(yīng)性;(2)臨