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文檔簡介
1、西瑞香素(7-羥基-6-甲氧基-3,7,-dicoumarylether),是瑞香烷類的原酸酯二萜化合物,是從瑞香科植物中提取出來的有效成分。西瑞香素的藥效學(xué)和毒理學(xué)研究表明該化合物具有較低的毒性,具有較好的抗病毒、抗腫瘤活性,對人骨肉瘤、宮頸癌、鼻咽癌、肺癌具有抗腫瘤作用,對乙肝病毒的表達也具有抑制作用。西瑞香素有望成為新型的抗病毒抗腫瘤藥物,具有較好的開發(fā)前景。西瑞香素的非臨床代謝動力學(xué)以及細胞生物學(xué)研究有利于揭示該藥物在動物體內(nèi)的
2、動態(tài)變化規(guī)律以及在體外的抗腫瘤活性,為西瑞香素的質(zhì)量評價和進一步的研究提供依據(jù)。
目的:對大鼠進行西瑞香素靜脈注射的藥代動力學(xué)研究,以揭示該藥物在大鼠體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律;同時對西瑞香素的抗腫瘤作用進行了研究,為進一步開發(fā)利用此藥提供了依據(jù)。
方法:藥動學(xué)研究:采用HPLC法測定血漿中西瑞香素的藥物濃度,首先建立了西瑞香素的方法學(xué),并進行方法學(xué)確證,考察專屬性、精密度、準確度、回收率、穩(wěn)定性;給藥前24h大鼠禁食,股靜
3、脈注射西瑞香素,給藥后5min、10min、15min、20min、30min、1h、1.5h、2.5h、3h、6h、9h、10h定時眼底靜脈叢取血,肝素抗凝后,血漿采用甲醇和乙酸乙酯沉淀蛋白質(zhì),12000 r/min離心5min,吸取上清液血漿置-20℃冷凍保存,離心后的上清液在30℃氮氣流吹干,殘渣用流動相溶解、超聲、渦旋后再離心,取上清液進樣分析,用BAPP軟件處理,得到相應(yīng)的藥代動力學(xué)參數(shù);藥效學(xué)研究:用不同濃度的西瑞香素(35
4、μg/ml、50μg/ml、65μg/ml、80μg/ml)和空白溶劑對照組(全培養(yǎng)基組)干預(yù)對數(shù)期人乳腺癌MCF-7細胞24h、48h、72h后,CCK-8法測定西瑞香素對人乳腺癌細胞的增殖抑制作用,用倒置顯微鏡觀察結(jié)果。
結(jié)果:在0.05~20.0μg/mL線性關(guān)系良好,R2大于0.99,最低定量限為0.05μg/mL;低、中、高濃度(0.1μg/mL、5.0μg/mL、15.0μg/mL)質(zhì)控樣品的提取回收率分別是83.
5、84%、85.08%、86.40%,低、中、高濃度質(zhì)控內(nèi)標物的提取回收率分別是90.9%、90.4%、91.1%;低、中、高濃度的西瑞香素的日內(nèi)精密度分別是10.64%-16.28%、4.30%-6.40%、1.39%-3.44%,日間精密度分別是12.80%、5.04%、2.15%,RSD%均小于15%;準確度分別為95.88%、95.84%、95.04%,RSD%均在±15%之內(nèi);實驗條件下藥物的穩(wěn)定性良好;大鼠股靜脈注射西瑞香素的
6、平均分布相半衰期為0.06±0.02h,平均消除相半衰期為4.01±2.93h,AUC為0.56±0.26ug·h·ml-1;濃度為35ug/mL的西瑞香素在24h、48h、72h對人乳腺癌MCF-7細胞抑制率為11.32%、12.55%、20.20%,濃度為50ug/mL的西瑞香素在24h、48h、72h對人乳腺癌MCF-7細胞的抑制率為14.07%、17.66%、30.48%,濃度為65ug/mL的西瑞香素在24h、48h、72h對
7、人乳腺癌MCF-7細胞的抑制率為15.87%、28.37%、47.59%,濃度為80μg/ml的西瑞香素在24h、48h、72h對人乳腺癌MCF-7細胞的抑制率為18.62%、39.57%、62.58%。
討論:本實驗建立的西瑞香素HPLC檢測方法高效、專屬性高、靈敏度高,可對后續(xù)在犬或人血漿藥動學(xué)研究的方法學(xué)探索提供方法學(xué)的依據(jù);西瑞香素在大鼠體內(nèi)半衰期較短,不利于藥效的維持,可考慮在保留西瑞香素原來基礎(chǔ)上進行結(jié)構(gòu)的修飾,以
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