血管平滑肌細(xì)胞中A2b腺苷信號(hào)通路抑制CIITA轉(zhuǎn)錄的表觀遺傳機(jī)制研究.pdf

1、在動(dòng)脈粥樣硬化的整個(gè)病理生理改變過(guò)程中，慢性炎癥是一個(gè)很重要的促病因素。在血管系統(tǒng)中，平滑肌細(xì)胞通過(guò)表達(dá)和呈遞主要組織相容性復(fù)合物(MHCⅡ)分子幫助招募T淋巴細(xì)胞和誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。我們前期的研究證實(shí)，從腺苷A2b受體缺乏小鼠中分離的血管平滑肌細(xì)胞相較于野生型對(duì)照組能夠更高的表達(dá)Ⅱ類(lèi)反式作用因子(CIITA)，而該因子是調(diào)節(jié)主要組織相容性復(fù)合物分子的關(guān)鍵蛋白。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)在人主動(dòng)脈平滑肌中，腺苷A2b通路信號(hào)通路的激活抑制了

2、CIITA的表達(dá)。而這種表達(dá)的抑制是在轉(zhuǎn)錄水平通過(guò)抑制Ⅲ和Ⅳ型啟動(dòng)子實(shí)現(xiàn)的。我們通過(guò)染色質(zhì)免疫沉淀(ChIP)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腺苷A2b信號(hào)通路的激活減弱了CIITA啟動(dòng)子上的特異組蛋白修飾作用從而實(shí)現(xiàn)了其轉(zhuǎn)錄抑制，而這一過(guò)程依賴于轉(zhuǎn)錄因子STAT1。STAT1是通過(guò)與組蛋白H3K9乙酰轉(zhuǎn)移酶PCAF/GCN5以及哺乳動(dòng)物H3K4甲基化轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物的關(guān)鍵組成因子WDR5相互作用并形成復(fù)合物從而實(shí)現(xiàn)對(duì)CIITA的轉(zhuǎn)錄激活作用。我們進(jìn)一步的研究發(fā)