受者CYP3A5基因多態(tài)性對(duì)心臟移植術(shù)后他克莫司-環(huán)孢素A血藥濃度及其他臨床事件的影響.pdf

1、本文從以下幾部分闡述了受者CYP3A5基因多態(tài)性對(duì)心臟移植術(shù)后他克莫司/環(huán)孢素A血藥濃度及其他臨床事件的影響。
　　第一部分:受者CYP3A5基因多態(tài)性對(duì)心臟移植術(shù)后環(huán)孢素A(Ciclosporin A，CsA)血藥濃度和其他臨床事件的影響
　　目的:研究細(xì)胞色素P4503A酶系中受者CYP3A5基因多態(tài)性對(duì)心臟移植術(shù)后環(huán)孢素(cyclosporine A，CsA)的劑量/血藥濃度(C/D)以及對(duì)術(shù)后早期急性排異反應(yīng)發(fā)生和死

2、亡率等臨床結(jié)果的影響。
　　方法:對(duì)90例2005年8月至2012年7月在阜外醫(yī)院接受心臟移植的患者進(jìn)行回顧性研究，所有患者均用巴利昔單抗誘導(dǎo)治療，術(shù)后采用環(huán)孢素A+霉酚酸酯/硫唑嘌呤+潑尼松的三聯(lián)免疫抑制療法。記錄受者使用CsA后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月的劑量和CsA穩(wěn)態(tài)谷濃度，計(jì)算其濃度/劑量值(C/D)。利用MassARRAY(@)分子量陣列技術(shù)平臺(tái)對(duì)心臟移植受者進(jìn)行CYP3A5基因多態(tài)性檢測(cè)。比較各基因型受者不同時(shí)

3、間的CsA C/D值、心內(nèi)膜心肌活檢分值和急性排異反應(yīng)死亡率及全因死亡率。
　　結(jié)果:90例使用以CsA為基礎(chǔ)的免疫抑制治療的心臟移植受者中，野生純合子（CYP3A5表達(dá)型，*1/*1型）7例，突變雜合子(CYP3A5不表達(dá)型，*1*3型)34例，突變純合子(CYP3A5不表達(dá)型，*3*3型)49例。*3等位基因出現(xiàn)的頻率為73.3％，突變純合子的比例為54.4％，野生純合子的比例為7.7％。CYP3A5三種基因型受者使用CsA后

4、各時(shí)間點(diǎn)的C/D值均無明顯差異（1個(gè)月:63.29±11.15 vs67.72±17.65vs66.99±13.46, P=0.784;3個(gè)月:78.45±23.16 vs72.76±21.85 vs70.08±23.09, p=0.674;6個(gè)月:65.89±22.42 vs66.30±17.46 vs68.03±24.76,p=0.931;12個(gè)月:73.99±19.29 vs66.28±18.63 vs67.50±21.01, p

5、=0.671)。此外，三種基因型受者術(shù)后半年心內(nèi)膜心肌活檢的分值（1個(gè)月:1.14±0.38 vs1.53±0.88 vs1.45±0.85, P=0.218;3個(gè)月:1.50±0.58 vs1.70±0.89 vs1.89±1.00, P=0.245;6個(gè)月:1.00±0.00 vs1.58±0.96 vs1.90±1.17, P=0.086)及長(zhǎng)期隨訪的全因死亡率(14.3％vs0％ vs10.2％，P=0.131)和急性排異反應(yīng)所

6、致死亡率(0％ vs0％vs2％，P=0.655)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。
　　結(jié)論:CYP3A5基因突變?cè)谥袊?guó)黃種人中高達(dá)73.3％。受者CYP3A5基因多態(tài)性與心臟移植術(shù)后CsA血藥濃度、心肌心內(nèi)膜活檢證實(shí)的急性排異分值、急性排異反應(yīng)所致的死亡率和全因死亡率均無明顯相關(guān)性。
　　第二部分:受者CYP3A5基因多態(tài)性對(duì)心臟移植術(shù)后他克莫司(Tacrolimus，Tac)血藥濃度及其他臨床事件的影響
　　目的:

7、研究細(xì)胞色素P4503A酶系中受者CYP3A5基因多態(tài)性對(duì)心臟移植術(shù)后他克莫司(Tacrol imus，Tac)的劑量/血藥濃度(C/D)以及對(duì)術(shù)后早期急性排異反應(yīng)發(fā)生和死亡率等臨床結(jié)果的影響。
　　方法:對(duì)113例2005年8月至2012年7月在阜外醫(yī)院接受心臟移植的患者進(jìn)行回顧性研究，所有患者均用巴利昔單抗誘導(dǎo)治療，術(shù)后采用他克莫司/環(huán)孢素A更換為他克莫司+霉酚酸酯/硫唑嘌呤+潑尼松的三聯(lián)免疫抑制療法，其中41例受者1年內(nèi)未換

8、藥，72例受者1年內(nèi)由CsA更換為Tac。記錄受者使用Tac后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月的劑量和Tac穩(wěn)態(tài)谷濃度，計(jì)算其濃度/劑量值(C/D)。利用MassARRAY(@)分子量陣列技術(shù)平臺(tái)對(duì)心臟移植受者進(jìn)行CYP3A5基因多態(tài)性檢測(cè)。比較各基因型受者不同時(shí)間的Tac C/D值、心內(nèi)膜心肌活檢分值和急性排異反應(yīng)死亡率及全因死亡率。
　　結(jié)果:113例心臟移植受者中，野生純合子（*1/*1型）受者5例(4.4％)，突變雜合子（

9、*1/*3型）受者34例(30.1％)，突變純合子（*3/*3型）受者74例(65.5％)，CYP3A5基因突變率為80.5％。三種基因型受者1個(gè)月的C/D值分別為47.34±11.40，116.11±42.40，293.70±171.20，P=.000。其中41例術(shù)后1年內(nèi)始終應(yīng)用Tac的受者中，*1/*3型占10例，*3/*3型占31例，兩組各時(shí)間點(diǎn)的穩(wěn)態(tài)C/D值分別為1個(gè)月134.23±57.30 vs323.00±128.67，

10、P=0.000;3個(gè)月98.32±39.43 vs292.07±141.08，P=0.003;6個(gè)月90.00±21.31 vs341.68±165.02，P=0.002和12個(gè)月96.02±29.33 vs339.23±162.30，P=0.018;前者在各時(shí)間點(diǎn)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度所需的Tac劑量均高于后者，分別為:1個(gè)月0.042mg/kg(95％ CI:0.025-0.058)，3個(gè)月0.027mg/kg(95％ CI:0.001-

11、0.052)，6個(gè)月0.038mg/kg(95％ CI:0.008-0.068)，12個(gè)月0.075mg/kg(95％ CI:0.045-0.104);兩組受者術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)的心內(nèi)膜心肌活檢分值分別為1個(gè)月1.50±0.58vs1.43±0.73，P=0.867;3個(gè)月2.00±1.73 vs1.55±1.00 P=0.512;6個(gè)月2.33±1.53 vs1.36±0.84，P=0.132;長(zhǎng)期隨訪中，因急性排異反應(yīng)所致的死亡率分別為1