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文檔簡介
1、烏頭為毛茛科烏頭屬植物的塊根,其中四川種植者因其藥效好,名為川烏,其他地方種植的稱為草烏。烏頭是傳統(tǒng)醫(yī)學中的常用藥,自張仲景時期就開始使用,在《神農本草經》中就有記載,至明時《本草綱目》記載方劑有177個。本藥性辛、苦、熱,有大毒,歸心、肝、腎及脾經,具有回陽救逆,祛風除濕等作用,臨床用于風寒濕痹、關節(jié)疼痛、心腹冷痛等癥?,F(xiàn)代醫(yī)學上,烏頭可以用來治療心力衰竭、慢性神經痛、風濕性及類風濕性關節(jié)炎等疾病,國外則大多作為外用鎮(zhèn)痛藥使用。然而,
2、川烏的顯著療效與毒性并存,其毒性主要對中樞神經系統(tǒng)和心血管系統(tǒng),特別是對心臟毒性最為明顯,常常引發(fā)病人心律失常,進而引起呼吸中樞麻痹,最后導致死亡。
川烏的主要毒性來源為烏頭類生物堿,其中包括烏頭堿(Aconitine,AC)、新烏頭堿(Mesaconitine)、次烏頭堿(Hypaconitine)及杰斯烏頭堿(Jasaconitine)等。其中AC常用來制作實驗性心律失常的動物模型,機制主要有兩點:一是AC可直接作用于心室
3、肌,增加心室肌的異位節(jié)律點興奮性,從而導致快速心律失常;二是AC可興奮迷走神經,從而導致緩慢型心律失常。從電生理角度分析,AC可激活快Na+通道,導致大量的Na+內流,通過Na+-Ca2+交換體或L-型Ca2+通道使胞漿Ca2+濃度持續(xù)升高引起胞漿Ca2+超載,導致心律失常的發(fā)生[3-6]。
鹽酸小檗堿(Ber),又名黃連素,是中藥黃連的主要活性物質,屬異喹啉類生物堿,藥理作用廣泛,近年來藥理學發(fā)現(xiàn)其具有抗心律失常、改善充血性
4、心力衰竭等作用[7]。Ber對多種原因引起的心律失常以及房性、室性心律失常均有較好療效,并且廉價,因此有可能作為一種新型的抗心律失常藥物來使用。此外,以前的研究發(fā)現(xiàn),Ber可以較好地保護急性心肌缺血,并且對心室肥厚和心室的重構有逆轉作用,這可能和Ber可抑制氧化應激有關[8-10]。
現(xiàn)在常用的抗心律失常藥都有較多的副作用,其中最突出的就是具有潛在的加重原來的心律失常和引發(fā)新的心律失常的可能。在臨床使用上需要醫(yī)生謹慎判斷,并且
5、根據(jù)病人癥狀的改變而對處方做出改變。Ber的不良反應較少,偶見胃腸道反應,例如惡心、嘔吐等,并且停藥后立即消失,相對比較安全。然而,Ber對烏頭類藥物所致的心肌損傷極其伴發(fā)的心律失常是否有對抗作用尚未見報道。本研究擬觀察Ber對AC類藥物所致的心肌損傷及伴發(fā)的心律失常是否有對抗作用,并在離體豚鼠乳頭肌動作電位水平對其機制進行分析。
第一部分 Bet對川烏致大鼠心肌損傷的作用觀察
目的:觀察Ber對川烏所致的心肌損傷及
6、心電圖異常是否有對抗作用。
方法:選用健康雄性SD大鼠40只,體重250-350g。實驗前,將動物適應性喂養(yǎng)一周。一周后隨機將動物分為四組:空白對照組(A)、模型組(B)、Ber8 mg/kg組(C)及Ber16 mg/kg組(D),每組10只。動物均采用灌胃方式給藥,灌胃容積均為1 ml/100g,B組和A組均灌胃給予等容積的蒸餾水,連續(xù)7天。于第4天B組、C組及D組均在給予Ber2h后灌胃給予川烏0.08 mg/kg,A組
7、灌胃給予等容積的蒸餾水,灌胃容積均為1 ml/100g體重,以上各組均一日一次,連續(xù)3天。分別在給川烏1天及3天后用RM6240 CD型多道生理信號采集處理系統(tǒng)記錄麻醉后各組大鼠心電圖的變化,并在最后一次觀察結束,取血進行血清生化指標和電解質的含量測定,并將心臟、肝臟和腎臟固定以備組織病理學檢查。
結果:空白對照組大鼠攝食及一般活動在給Ber7天內未見異常。和同一時間點的空白對照組相比,其余各組動物體重均明顯降低。模型對照組動
8、物給藥后大鼠攝食量明顯下降。給予川烏后1 d,大鼠精神狀況變差,活動度減少;給予川烏后2 d,大鼠飲水量下降,排泄物減少;給予川烏后3 d,大鼠大多抱團,幾乎不活動,部分大鼠出現(xiàn)發(fā)呆等現(xiàn)象。給予川烏1 d后的心電圖顯示,大鼠可見室性期前收縮,動物普遍表現(xiàn)為心率減慢,P-R間期及QT間期明顯延長。川烏給藥后3 d,模型對照組動物有3只主要表現(xiàn)為室性早搏二聯(lián)律或三聯(lián)律,4只大鼠出現(xiàn)典型的室性心動過速現(xiàn)象,2只大鼠因室顫死亡。血清中AST、C
9、K、CK-MB及LDH水平均顯著升高,而ALT和BUN水平未見明顯異常。病理組織學檢查發(fā)現(xiàn)大鼠心肌組織小靜脈擴張淤血,心室腔擴張,心腔淤血,部分肌纖維輕度萎縮。肝臟組織顯示中央靜脈淤血、擴張,周圍肝竇擴張、充血,肝細胞輕度脂肪變性,腎臟組織病理學檢查小靜脈亦可見瘀血,余未見明顯異常。預先給予Ber溶液兩個劑量組的動物一般狀況均優(yōu)于模型對照組。Ber8 mg/kg組和16 mg/kg組在給予川烏1 d后的心電圖和模型對照組相比,室性期前收
10、縮少見(Ber8 mg/kg1例,16 mg/kg組未見),16 mg/kg組P-R間期及QT間期均縮短。Ber8 mg/kg組給予川烏3 d后4只大鼠主要表現(xiàn)為室性早搏二聯(lián)律,,3只大鼠主要表現(xiàn)為室性心動過速,1只大鼠死亡。Ber16 mg/kg組給予川烏3 d后2只大鼠出現(xiàn)室性早搏二聯(lián)律或三聯(lián)律,1只大鼠主要表現(xiàn)為室性心動過速,大鼠全部存活。血清生化指標顯示Ber8 mg/kg及16 mg/kg組均可顯著降低血清中AST、CK、CK
11、-MB及LDH水平,Ber16mg/kg可使CK及CK-MB恢復到正常水平。病理組織學檢查發(fā)現(xiàn)Ber8 mg/kg及16 mg/kg組心臟、肝臟及腎臟的淤血癥狀均較模型對照組為輕,以16 mg/kg組作用更為明顯,心肌組織間僅見少量炎細胞浸潤,少數(shù)肝中央靜脈輕度擴張。
結論:川烏可以誘導大鼠急性心肌損傷,造成心律失常及心肌酶的異常。Ber對川烏所致的急性心肌損傷有預防作用,可以減輕心律失常的癥狀和提高動物的存活率,且隨著Ber
12、用量的增加,效果更加明顯。
第二部分 Ber對AC致大鼠心律失常的影響及其機制分析
目的:觀察Ber對AC致大鼠心律失常的影響,并在離體豚鼠乳頭肌動作電位水平分析其機制。
方法:Ber對AC誘發(fā)心律失常實驗:選用健康、雄性SD大鼠40只,體重250-350g。實驗前,將動物適應性喂養(yǎng)一周。一周后將動物隨機分為四組:溶劑對照組(A)、模型對照組(B)、Ber8 mg/kg組(C)及Ber16 mg/kg組(D
13、),每組10只。動物均采用灌胃方式給藥,灌胃容積均為1 ml/100g,B組和A組灌胃給予等容積的蒸餾水,連續(xù)7天。于第7天給予Ber30 min后,將大鼠用1%戊巴比妥鈉(5 mg/kg)i.p.麻醉。將動物仰位固定在操作盤里,將刺激電極插入大鼠的肢體皮下,采用肢體Ⅱ導聯(lián)記錄正常的ECG后,B組、C組及D組分別用蠕動泵以0.08 ml/min的速度給予10 ug/ml AC溶液,A組給予等容積的生理鹽水,記錄各組實驗動物給予AC后心電
14、圖的變化,最長觀察120 min,分析各組出現(xiàn)心律失常的類型及時間,并計算AC的用量。Ber對AC誘發(fā)的遲后除極和觸發(fā)活動的影響:健康成年雌性豚鼠,體重250~350 g,取乳頭肌實驗標本,用O2飽和的K-H液恒速(4 ml/min)灌注,恒溫36℃,采用標準玻璃微電極技術記錄豚鼠乳頭肌的動作電位。在刺激頻率為1 Hz時,觀察Ber對AC所致遲后除極和觸發(fā)活動的影響,并比較給藥前后動作電位的振幅(APA)、復極30%、90%的動作電位時
15、程(APD30、APD90)的變化。
結果:Ber對AC致大鼠心律失常的影響:對照組動物連續(xù)記錄120min,心電圖未見明顯異常。其他各組在給予AC前心電圖未見明顯異常,模型組在給藥2.7±0.6 min后出現(xiàn)偶發(fā)的室性早搏,在4.3±0.7 min時發(fā)生室性早搏二聯(lián)律,在5.2±0.7 min時發(fā)生室性心動過速,在6.5±1.2 min時發(fā)生室顫,在8.3±2.1 min時動物出現(xiàn)呼吸困難并死亡。Ber8 mg/kg組在給藥
16、3.9±1.7 min后出現(xiàn)室性早搏,4.5±2.1 min時發(fā)生室性早搏二聯(lián)律,在8.5±0.9 min時出現(xiàn)室顫,在給藥10.1±4.4 min時大鼠出現(xiàn)呼吸困難后死亡。Ber16 mg/kg組在給藥4.1±1.0 min后出現(xiàn)室性早搏,在5.9±1.2 min時出現(xiàn)室性早搏二聯(lián)律,在給藥10.8±2.6 min時出現(xiàn)室顫,并在給藥13.4±3.9 min后出現(xiàn)呼吸困難后死亡。
Ber對AC誘發(fā)的遲后除極和觸發(fā)活動的影響:
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