西洛司特干預(yù)慢性阻塞性疾病的系統(tǒng)評(píng)價(jià).pdf

1、背景:慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive Pulmonary Disease,COPD)是一種具有氣流受限特征的疾病,氣流受限不完全可逆,呈進(jìn)行性發(fā)展,與肺部對(duì)有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。該病不僅影響肺,也可以引起顯著的全身炎癥反應(yīng),病情惡化導(dǎo)致勞動(dòng)力喪失,生活質(zhì)量下降,最終發(fā)展成為呼吸衰竭、肺源性心臟病。目前,全球約有2.7億COPD患者,每年新增患者600余萬(wàn)人,并有近300萬(wàn)名患者死于該病,截止到2

2、007年,COPD已經(jīng)成為繼心血管疾病腦血管疾病和急性呼吸道感染性疾病之后,與艾滋病并列的全球第4大死亡因,死因順位從1980年的第12位上升到目前的第4位,COPD己成為全球性健康問(wèn)題。COPD是一種慢性“肺部異常炎癥反應(yīng)”性疾病,其發(fā)病機(jī)制與氧化-抗氧化失衡、蛋白酶-抗蛋白酶、感染、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞因子等諸多因素有關(guān),其中細(xì)胞因子學(xué)說(shuō)尤為重要,與心腦血管疾病、艾滋病不同的是,到目前為止,戒煙是阻止COPD進(jìn)展最有效的干預(yù)措施,除此之外

3、,COPD尚無(wú)有效的藥物治療手段來(lái)延長(zhǎng)COPD患者的生存時(shí)間?，F(xiàn)在的藥物治療僅減輕COPD患者的癥狀和提高生活質(zhì)量一定的作用,大部分藥物治療手段來(lái)源于哮喘的治療。理論上講,針對(duì)肺組織炎癥的治療將是控制COPD癥狀和阻止其進(jìn)展的關(guān)鍵所在,目前對(duì)COPD的藥物治療效果仍非常有限,有抗炎作用的藥物主要有糖皮質(zhì)激素和茶堿。激素長(zhǎng)期應(yīng)用治療COPD的效果目前尚有爭(zhēng)議,激素能減少哮喘的嗜酸性粒細(xì)胞增多,誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞凋亡,但并不能抑制中性粒細(xì)胞、

4、AM和CD8+T淋巴細(xì)胞分泌炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子,相反,激素能延長(zhǎng)中性粒細(xì)胞存活,使體內(nèi)中性粒細(xì)胞數(shù)量增多,這對(duì)控制COPD的炎癥反應(yīng)不利。研究表明激素對(duì)COPD患者合成LTB4和PGE2也無(wú)抑制作用。所以,激素不能有效抑制COPD患者肺內(nèi)的中性粒細(xì)胞性炎癥。而茶堿類藥物作為非選擇性的PDE抑制劑,有一定的抗氣道非特異性炎癥的作用,口服小劑量氨茶堿可顯著減少COPD患者誘導(dǎo)痰中中性粒細(xì)胞數(shù)量,及IL-8和趨化4肽的水平,茶堿還可以抑制中性

5、粒細(xì)胞的活性,減少氧自由基的釋放。但茶堿類藥物的抗炎活性較弱,并不能有效地阻斷COPD病情的自然發(fā)展過(guò)程,并防止肺功能的逐年惡化,茶堿主要通過(guò)擴(kuò)張支氣管、改善呼吸肌功能抗炎和免疫調(diào)節(jié)等多方面對(duì)COPD起到治療作用,治療劑量和中毒劑量接近,因此治療COPD的療效并不理想。選擇性PDE抑制劑則可以有效避免上述缺點(diǎn)。業(yè)已證實(shí)PDE4抑制劑可抑制與COPD發(fā)病的主要炎性細(xì)胞,如中性粒細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、氣道皮細(xì)胞等產(chǎn)生細(xì)胞因子和

6、炎癥介質(zhì)的作用,從而干預(yù)COPD的炎癥過(guò)程。Cilomilast是葛蘭素史克公司開(kāi)發(fā)的新一代選擇性PDE4抑制劑,國(guó)外的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)它對(duì)于治COPD、哮喘等具有較好的療效,且安全性和耐受性均良好。國(guó)外一些初步的研究結(jié)果提示,選擇性抑制劑可能是一類有前途的抗COPD肺部炎癥的治療藥物,在體外研究中發(fā)現(xiàn)其調(diào)控的病理生理過(guò)程與慢性阻塞性肺病直接相關(guān)。研究表明cilomilast有松弛氣道平滑肌、抑制免疫和炎癥細(xì)胞活化、抑制細(xì)胞浸潤(rùn)和介

7、質(zhì)的釋放等作用。另有報(bào)道cilomilast對(duì)慢性阻塞性肺病患者、正常人和吸煙者支氣管上皮細(xì)胞和誘導(dǎo)痰液細(xì)胞(鱗狀細(xì)胞和免疫細(xì)胞)的影響,Cilomilast可以顯著降低支氣管上皮細(xì)胞、誘導(dǎo)痰細(xì)胞中腫瘤壞死因子誘導(dǎo)痰細(xì)胞GM-CSF的釋放。Cilomilast亦可顯著降低痰和支氣管上皮細(xì)胞上清液中中性粒細(xì)胞趨化。此外,在吸入脂多糖誘導(dǎo)的肺水腫動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)口服高劑量cilomilast同樣可以有效減少中性粒細(xì)胞,這表明cilomilas

8、t對(duì)于中性粒細(xì)胞的作用可能對(duì)慢性阻塞性肺病炎癥有益。因此自1999年起國(guó)內(nèi)外出現(xiàn)一系列旨在探討cilomilast治療慢性阻塞性肺病有效性及安全性及抗炎作用的臨床研究,但結(jié)果不一致，存在較大的爭(zhēng)議,故本研究旨在收集當(dāng)前全世界cilomilast治療慢性阻塞性肺病隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法,進(jìn)行效應(yīng)量合并做Meta-分析,以期評(píng)價(jià)cilomilast治療慢性阻塞性肺病的臨床療效及安全性,為cilomilast治療慢性阻塞性肺病提供更加

9、可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
　　 目的:客觀評(píng)價(jià)西洛司特干預(yù)慢性阻塞性肺疾病的有效性和安全性。
　　 方法:根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的原則,采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法,計(jì)算機(jī)檢索MEDLINE(from OvID,1966—2011.2)、EMBASE(1984～2011)、Cochrane圖書(shū)館(2011年第1期)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)CBMdisc(1978—2011.2)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)CNKI(1994—2011

10、.2)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP,1977～2011.2)、手工檢索1998—2011相關(guān)雜志。兩個(gè)評(píng)價(jià)員首先獨(dú)立地閱讀文章題目,對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)再閱讀摘要,如為隨機(jī)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)則閱讀全文,將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。不同意見(jiàn)通過(guò)討論解決或由第三者判斷。對(duì)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量從隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、有無(wú)失訪幾方面進(jìn)行評(píng)價(jià),采用RevMan5.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)可以合并分析的指標(biāo)作Meta分析(包括單個(gè)研究)；對(duì)不能進(jìn)行Me

11、ta分析的指標(biāo)用描述性方法分析結(jié)果。對(duì)同質(zhì)性較好的多個(gè)研究結(jié)果,可用固定效應(yīng)模型合并分析,對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性者,分析異質(zhì)原因,采用敏感性分析、亞組分析和隨機(jī)效應(yīng)模型處理。連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(SMD)表示、二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)、比值比(OR),二者均計(jì)算95％的可信區(qū)間(CI)。
　　 結(jié)果:共納入16個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),6910例病人,根據(jù)Cochrane ReviewHandbook5.1推薦

12、的簡(jiǎn)單方法(Simple approaches)對(duì)研究的方法學(xué)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),16個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均為B級(jí)。
　　 本評(píng)價(jià)結(jié)果表明,西洛司特治療COPD,在肺功能方面可以改善COPD患者的FEV1,SMD:0.20,95％CI[0.11,0.30],P<0.0001；可以改善COPD患者的FVC,WMD:0.07,95％CI[0.02,0.11],P=0.003；可以改善COPD患者的FEV1％pred；可以改善COPD患者的FVC

13、％pred；可以改善COPD患者的RV％pred；可以改善COPD患者的RV/TLC；不能改善COPD患者的,FRC SMD:-0.20,95％CI[-0.48,0.08],P=0.16；不能改善COPD患者的RV,SMD:-0.23,95％CI[-0.65,0.19],P=0.29；不能改善COPD患者的PEF；不能改善COPD患者的IC。在健康狀況方面,西洛司特不能改善COPD患者的圣喬治呼吸問(wèn)卷得分,SMD:-0.08,95％CI

14、[0.11,0.30],P=0.13；不能改善COPD患者的呼吸吸困難評(píng)分,WMD:-0.06,95％CI[-0.25,0.13]；不能改善COPD患者的癥狀評(píng)分,WMD:-0.06,95％CI[-0.25,0.13],P=0.53；不能改善COPD患者的6分鐘步行試驗(yàn),SMD:0.15,95％CI[-0.35,0.04],P=0.12；可以改善COPD患者的咳嗽評(píng)分；可以改善COPD患者的咳痰評(píng)分。在COPD惡化方面,西洛司特不能減少

15、COPD患者COPD的惡化,OR:1.26,95％CI[0.95,1.67],P=0.23,及二級(jí)、三級(jí)惡化,OR:1.40,95％CI[0.81,2.43],P=0.10。在不良反應(yīng)方面,西洛司特組AE事件發(fā)生情況較對(duì)照組增多,OR:1.34,95％CI[1.09,1.64],P=0.005；西洛司特治療組與對(duì)照組在SAE事件發(fā)生上不存在差異,OR:0.92,95％CI[0.74,1.12],P=0.42；西洛司特治療組惡心發(fā)生的情況

16、較對(duì)照組明顯增多,OR:3.59,95％CI[2.84,4.55].P<0.0001；西洛司特治療組的腹瀉發(fā)生的情況較對(duì)照組明顯增多,OR:2.51,95％CI[2.04,3.09],西洛司特治療組同對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P<0.0001；西洛司特治療組的腹痛發(fā)生的情況較對(duì)照組明顯增多,OR:2.03,95％CI[1.55,2.66],P<0.0001；西洛司特治療組的嘔吐發(fā)生的情況較對(duì)照組明顯增多,OR:4.80,95％CI[3.2

17、4,7.09],P<0.00001；西洛司特治療組頭痛發(fā)生的情況與對(duì)照組無(wú)明顯差異OR:1.27,95％CI[1.03,1.56],P=0.03,:西洛司特治療組頭暈發(fā)生的情況較對(duì)照組增多OR:1.88,95％CI[1.10,3.21],P=0.02,；西洛司特治療組上呼吸道感染發(fā)生的情況與對(duì)照組無(wú)明顯差異,OR:1,95％CI[0.79,1.27],P<0.00001；西洛司特治療組消化不良發(fā)生的情況較對(duì)照組明顯增多OR:2.94,9

18、5％CI[2.11,4.10],P<0.00001。
　　 結(jié)論:本系統(tǒng)評(píng)價(jià)綜合分析結(jié)果表明,西洛司特可以顯著改善COPD患者的肺功能,包括FEV1、FEV1％pred、FVC、FVC％pred、RV％pred、RV/TLC;而對(duì)COPD患者的FRC、RV、PEF及IC無(wú)顯著影響。
　　 西洛司特可以改善COPD患者的咳嗽評(píng)分和咳痰評(píng)分；不能改善COPD患者的呼吸困難評(píng)分、癥狀評(píng)分、6分鐘步行試驗(yàn)；也不能改善COPD患者

19、的生活質(zhì)量(圣喬治呼吸問(wèn)卷得分)。
　　 西洛司特不能降低COPD患者COPD的惡化率及二級(jí)、三級(jí)惡化率。
　　 西洛司特組不良事件(AE)如惡心、腹瀉、腹痛、嘔吐、頭痛、頭暈、消化不良發(fā)生情況較對(duì)照組明顯增加；而在嚴(yán)重不良事件(SAE)、上呼吸道感染發(fā)生上與對(duì)照組無(wú)顯著差異。
　　 上述結(jié)論部分來(lái)自單個(gè)研究,因此使用這些結(jié)論必須謹(jǐn)慎,所有研究結(jié)果均不能作為推薦臨床應(yīng)用的證據(jù)仍有必要開(kāi)展一系列多中心、前瞻性、隨機(jī)