GABAB受體負(fù)向變構(gòu)劑的發(fā)現(xiàn)及其藥理學(xué)機(jī)制研究.pdf

1、γ-氨基丁酸(GABA)是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，它的生理功能主要是通過離子型的GABAA和GABAC以及代謝型的GABAB受體介導(dǎo)的。其中，GABAB受體是屬于C家族G蛋白偶聯(lián)受體(G protein coupled receptor, GPCR)，由異源性的GABAB1(GB1)和 GABAB2（GB2）兩個亞基構(gòu)成。GABAB受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起著非常重要的作用，已經(jīng)在很多工作中證明了它可以參與了多種神經(jīng)的

2、活動，其功能異常與痙攣、抑郁、失神性癲癇、焦慮、認(rèn)知障礙和藥物成癮等多種神經(jīng)類疾病密切相關(guān)。
　　GABAB受體的激動劑baclofen是目前針對該受體研發(fā)上市的唯一藥物，能夠通過舒張松弛肌肉來改善并治療癲癇。同時，由于變構(gòu)劑研究技術(shù)的發(fā)展，越來越多的GABAB受體的正向變構(gòu)劑得以發(fā)現(xiàn)，并在臨床前研究中表現(xiàn)出對藥物成癮，焦慮癥等多種疾病的改善效果。GABAB受體的拮抗劑的研究也取得了極大的進(jìn)展，其臨床前研究結(jié)果顯示這些拮抗劑在治療

3、失神性癲癇以及認(rèn)知障礙的潛力。針對GABAB受體的負(fù)向變構(gòu)劑研發(fā)這些年一直在進(jìn)行，但是目前仍然沒有化合物發(fā)現(xiàn)的報道。
　　本課題初為了改善GABAB受體正向變構(gòu)劑效果以及安全性，我們CGP7930為母體改造并合成了一批結(jié)構(gòu)類似的小分子化合物。在篩選過程中，我們意外的發(fā)現(xiàn)了具有負(fù)向變構(gòu)劑活性的化合物，對化合物結(jié)構(gòu)的優(yōu)化，我們獲得了相對穩(wěn)定高效的負(fù)向變構(gòu)劑 CLH304a。這是世界上首例 GABAB受體負(fù)向變構(gòu)劑的發(fā)現(xiàn)報導(dǎo)。隨后，我們