嚴(yán)重?zé)齻缙凇叭萘垦a(bǔ)充+動力扶持”復(fù)蘇方案的臨床研究.pdf

1、研究背景
　　 嚴(yán)重?zé)齻缙谌毖毖跏菍?dǎo)致內(nèi)臟繼發(fā)性損傷和死亡的關(guān)鍵因素，休克是燒傷早期缺血缺氧最重要的原因。一般認(rèn)為，休克的發(fā)生與血容量、心臟泵功能和血管張力(反應(yīng)性)等三個主要因素密切相關(guān)，但對燒傷休克發(fā)生的認(rèn)識并非如此。既往認(rèn)為，燒傷休克血容量降低主要因毛細(xì)血管通透性增加，使血管內(nèi)血漿樣體液滲出，導(dǎo)致有效循環(huán)血容量減少所致，但目前還沒有找到降低毛細(xì)血管通透性的有效措施，在治療上主要采取補(bǔ)液替代治療(容量補(bǔ)充)；在嚴(yán)重休克情

2、況下或休克的后期，可出現(xiàn)血管反應(yīng)性低下，使血管床擴(kuò)張，導(dǎo)致有效循環(huán)血容量進(jìn)一步減少。治療上采用血管活性藥物；而對于休克發(fā)生的另一重要因素--心臟泵功能，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，心臟不出現(xiàn)結(jié)構(gòu)損傷及器質(zhì)性功能障礙，不參與早期休克的發(fā)生。但大量臨床現(xiàn)象提示，在許多嚴(yán)重?zé)齻?，即使傷后及時給予補(bǔ)液治療，休克也很難糾正，且心肌損害指標(biāo)早期迅速顯著升高，心功能指標(biāo)降低。表明嚴(yán)重?zé)齻笤谟行аh(huán)血容量顯著下降之前，心肌即發(fā)生了缺血缺氧損害和功能減退。由于心臟是

3、循環(huán)的動力器官，嚴(yán)重?zé)齻蠹丛?在因毛細(xì)血管通透性增加導(dǎo)致有效循環(huán)血容量顯著減少之前)出現(xiàn)的心肌損害及心泵功能減弱，可誘發(fā)或加重休克，成為燒傷早期缺血缺氧的重要啟動因素之一，由此提出了燒傷早期組織器官缺血缺氧損害的“休克心”假說。因此，燒傷休克的發(fā)生除與血容量減少有關(guān)外，還與早期心肌損害引起的循環(huán)泵功能減弱有關(guān)。有效防治燒傷早期心肌損害和功能減退，是防治燒傷休克的重要環(huán)節(jié)。基于這些研究發(fā)現(xiàn)，提出了“容量補(bǔ)充+動力扶持”的燒傷休克復(fù)蘇新方

4、案。
　　 近年來研究表明，嚴(yán)重?zé)齻缙趹?yīng)用小劑量依那普利拉注射液可改善燒傷早期心肌局部血流量，減輕心肌損害，又不會對循環(huán)血壓造成明顯影響；果糖二磷酸鈉注射液可以調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的鈣代謝紊亂，下調(diào)Fas基因的蛋白表達(dá)，從而抑制心肌細(xì)胞凋亡減輕心肌損害；前列地爾注射液可增強(qiáng)心肌SOD活性減少M(fèi)DA生成，也可改善冠脈循環(huán)，減輕心肌損害。因此我們采用上述藥物進(jìn)行“動力扶持”。
　　 本課題采取臨床前瞻性隨機(jī)對照研究(RCT)方法，

5、針對立即復(fù)蘇和延遲復(fù)蘇兩種情形，通過設(shè)計(jì)不同“容量補(bǔ)充+動力扶持”復(fù)蘇方案，檢測相關(guān)指標(biāo)，在總結(jié)分析復(fù)蘇效果及安全性的基礎(chǔ)上，進(jìn)而提出“容量補(bǔ)充+動力扶持”的燒傷休克復(fù)蘇新方案，為燒傷臨床休克治療和提高嚴(yán)重大面積燒傷治愈率奠定基礎(chǔ)。
　　 試驗(yàn)方法
　　 一、試驗(yàn)材料及主要儀器設(shè)備
　　 1.主要藥品及試劑：果糖二磷酸鈉注射液(山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司提供)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20056909，規(guī)格100ml：

6、10g。前列地爾注射液(西安力邦制藥有限公司提供)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20103100，規(guī)格2ml：10ug。依那普利拉注射液(常州制藥廠有限公司提供)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20010498，規(guī)格1ml：1.25mg(以C18H24N2O5計(jì))。谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)檢測試劑盒(日本Olympus公司提供)，肌酸激酶(CK)檢測試劑盒(北京萊幫生物技術(shù)有限公司提供)，血尿素(BUN)檢測試劑盒(德國羅氏診斷試劑有限

7、公司提供)，血肌酐(Cr)檢測試劑盒(北京利德曼生化技術(shù)有限公司提供)，CK-MB檢測試劑盒(北京萊幫生物技術(shù)有限公司提供)，CK檢測試劑盒(北京萊幫生物技術(shù)有限公司提供)，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)檢測試劑盒(Beckman公司提供)，β2微球蛋白(β2-MG)檢測試劑盒(原子高科股份有限公司提供)。cTnI檢測試劑盒(Beckman公司提供)，乳酸(LA)檢測試劑盒(南京建成生物研究所提供)。
　　 2.主要儀器：Olympus

8、 AU5400全自動生化分析儀：日本產(chǎn)：ACCESS微粒子化學(xué)發(fā)光分析儀：美國產(chǎn)。BC-5800自動血細(xì)胞分析儀：中國產(chǎn)，DU640紫外分光光度計(jì)：美國產(chǎn)。自動放免儀：中國科大中佳公司。
　　 二、病例資料
　　 1.病例資料來源
　　 第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院燒傷科2009年12月至2012年03月住院燒傷患者。燒傷深度和面積分別按照三度四分法和中國九分法斷定，選取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的住院病例。
　　 2.納入標(biāo)

9、準(zhǔn)：必須滿足所有以下標(biāo)準(zhǔn)才能進(jìn)入試驗(yàn)組
　　 ①年齡18～65歲，性別不限；
　　 ②燒傷：選擇熱液及火焰燒傷患者，不選化學(xué)原因燒傷患者；
　　 ③TBSA：>30％，深二度、三度>20％；
　　 ④燒傷后5小時內(nèi)入院，或入院前已進(jìn)行系統(tǒng)液體復(fù)蘇治療(立即復(fù)蘇組)。燒傷后6小時入院，或入院前未進(jìn)行液體復(fù)蘇治療(延遲復(fù)蘇組)
　　 ⑤燒傷后心肌酶學(xué)檢查提示cTnI>0.15ug/L(陽性)或CK-M

10、B>25IU/L。
　　 3.排除標(biāo)準(zhǔn)：存在以下任何一項(xiàng)均需排除
　　 ①既往有心血管病史的患者(如重度充血性心衰，病竇綜合征，Ⅱ或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，房撲或房顫合并有房室旁路通道，已用β受體阻滯劑或洋地黃中毒的病人，QRS增寬(≥0.12秒)的室性心動過速病人)；
　　 ②既往患有高血壓或低血壓的患者，以及血壓波動較大的患者；
　　 ③年齡<18歲或>65歲的患者；
　　 ④燒傷后心肌酶學(xué)檢查提示

11、cTnI<0.15ug/L(陰性)或CK-MB<25IU/L等患者；
　　 ⑤有嚴(yán)重心、肝、腎、肺等身體重要臟器器質(zhì)性病變或者近期新發(fā)心肌梗塞、心肌損害等患者；
　　 ⑥有明顯的精神障礙、癲癇等癥狀的患者；
　　 ⑦哺乳期或孕期婦女患者；
　　 ⑧對試驗(yàn)用藥過敏或有相應(yīng)禁忌癥的患者；
　　 ⑨試驗(yàn)依從性較差或試驗(yàn)過程中失訪的患者；
　　 ⑩其他判斷不適宜入選的病例。
　　 4.終止

12、標(biāo)準(zhǔn)
　　 ①患者死亡；
　　 ②患者不配合(違背協(xié)議或失訪)或出于安全考慮需要終止試驗(yàn)。
　　 三、試驗(yàn)分組及過程
　　 1.試驗(yàn)分組
　　 符合納入標(biāo)準(zhǔn)的住院病例，按患者入院先后順序進(jìn)行隨機(jī)化分組(隨機(jī)數(shù)字表)，分為單純?nèi)萘垦a(bǔ)充立即復(fù)蘇對照組、立即容量補(bǔ)充十動力扶持組(依那普利拉注射液、果糖二磷酸鈉注射液、前列地爾注射液三種藥物分別單獨(dú)隨機(jī)入組觀察)、延遲復(fù)蘇單純?nèi)萘垦a(bǔ)充對照組、延遲容量補(bǔ)充十

13、動力扶持組(依那普利拉注射液、果糖二磷酸鈉注射液、前列地爾注射液三種藥物分別單獨(dú)隨機(jī)入組觀察)。各組病人在性別、年齡、致傷因素、致傷面積等方面進(jìn)行均衡性控制，以保持各組之間的可比性。
　　 2.試驗(yàn)過程
　　 (1)容量補(bǔ)充對照組：病例入組后，按照補(bǔ)液復(fù)蘇方案制定補(bǔ)液計(jì)劃，進(jìn)行“容量補(bǔ)充”，液體成分以晶體液、膠體液、糖分為主。根據(jù)受試者臨床表現(xiàn)，需要應(yīng)用西地蘭注射液等治療者，則按照臨床常規(guī)臨時使用，余處理因素在符合倫理原

14、則條件下按照目前臨床常規(guī)方法進(jìn)行系統(tǒng)治療。
　　 (2)容量補(bǔ)充+動力扶持治療組：病例入組后，按照補(bǔ)液復(fù)蘇方案制定補(bǔ)液計(jì)劃，進(jìn)行“容量補(bǔ)充”，液體成分以晶體液、膠體液、糖分為主。同時分別應(yīng)用5％葡萄糖注射液100ml+依那普利拉注射液1.25mg靜脈輸入1次/日，5%葡萄糖注射液100ml+果糖二磷酸鈉注射液10g靜脈輸入2次/日，5％葡萄糖注射液100ml+前列地爾注射液10ug靜脈輸入2次/日，連用3天以行“動力扶持”治療，

15、余處理因素在符合倫理原則條件下按照目前臨床常規(guī)方法進(jìn)行系統(tǒng)治療。
　　 分別于入院時、傷后1天、2天、3天、1周、2周、3周觀察指標(biāo)及收集標(biāo)本，其中生命體征以晨起6:00-8:00之間為準(zhǔn)，血液指標(biāo)按照臨床常規(guī)，取晨起后6:00-8：00空腹血液，檢測有關(guān)指標(biāo)，并對復(fù)蘇方案療效及安全性等進(jìn)行分析。
　　 四、檢測指標(biāo)及方法
　　 1.檢測指標(biāo)
　　 (1)休克相關(guān)指標(biāo)：休克期情況(補(bǔ)液量、尿量等)，生命體

16、征、血乳酸等
　　 (2)臟器損害指標(biāo)：心臟-(cTnI、CK、CK-MB、aHBDH、LDH)、肝臟-(ALT、AST、GGT)、腎臟-(Cr、BUN、β2-MG、AG)；
　　 (3)血液常規(guī)指標(biāo)：血細(xì)胞比容(HCT)、白細(xì)胞數(shù)(WBC)、中性細(xì)胞分類(NEUT%)、紅細(xì)胞數(shù)(RBC)、淋巴細(xì)胞分類(LYMPH%)、血小板(PLT)。
　　 2.檢測方法
　　 (1)按照受試者傷后第一個24小時及第二

17、個24小時實(shí)際補(bǔ)液量及尿量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。同時按照受試者護(hù)理記錄單生命體征為依據(jù)，收集生命體征、血常規(guī)等數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
　　 (2)血液指標(biāo)：血清乳酸(LA)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)活、血尿素(BUN)、血肌酐(Cr)、β2微球蛋白(β2-MG)、血清心肌肌鈣蛋白Ⅰ(cTnI)、血清激酸激酶(CK)、血清心肌型肌酸激酶同工酶(CK-MB)等按試劑盒檢測說明書在西南醫(yī)院檢驗(yàn)科完成檢測。

18、
　　 五、統(tǒng)計(jì)分析
　　 所有計(jì)量數(shù)據(jù)均以(x-±s)表示，采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行單因素方差分析及均數(shù)間多重比較，以P<0.05為相差顯著，P<0.01為相差非常顯著；所有計(jì)數(shù)資料采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，以P<0.05為相差顯著，P<0.01為相差非常顯著。
　　 試驗(yàn)結(jié)果
　　 總?cè)脒x145例，脫落10例(立即果糖組2例，立即前列地爾組2例，立即依那普利拉組1例；延遲對照組

19、1例，延遲果糖組1例，延遲前列地爾組2例，延遲依那普利拉組1例)，不合格3例(分別為立即前列地爾組1例患有癲癇、兩例入院診斷為30%，校正面積分別為立即果糖組1例28%和立即前列地爾組1例29%)，有效病例為132例，其中失訪8例(立即復(fù)蘇和延遲復(fù)蘇各失訪4例)，總體失訪率(8/132)為6.06%。
　　 一、立即復(fù)蘇
　　 1.病例資料：立即容量補(bǔ)充對照組有效病例15例，致傷面積(45.07±4.58)%TBSA，其

20、中51%TBSA以上者僅占總例數(shù)的20%，三度面積(11.00±4.34)%TBSA，合并吸入性損傷4例，氣管切開4例，3周內(nèi)死亡2例。立即容量補(bǔ)充+動力扶持治療組(包括三種不同動力扶持藥物治療病例，其中果糖二磷酸鈉注射液組20例，前列地爾注射液組21例和依那普利拉注射液組14例)有效病例共計(jì)55例，致傷總面積(47.78±2.51)%TBSA，其中51%TBSA以上者占總例數(shù)的30.9%，三度面積(14.67±2.42)%TBSA，合

21、并吸入性損傷23例，氣管切開18例，3周內(nèi)無死亡病例。從絕對數(shù)來看，立即容量補(bǔ)充+動力扶持治療組傷情重于立即容量補(bǔ)充對照組，但各組年齡、性別、致傷因素、吸入性損傷發(fā)生率無顯著差異(卡方檢驗(yàn)，P>0.05)，提示各組均衡性較好。立即復(fù)蘇失訪4病例為對照組2例(未完成試驗(yàn)，患者死亡失訪)，果糖組1例(未完成試驗(yàn)，出院后失去聯(lián)系)，前列地爾組1例(未完成試驗(yàn)，出院后失去聯(lián)系)。
　　 2.死亡率：“容量補(bǔ)充”對照組死亡率為13.30%

22、(2/15)，容量補(bǔ)充+果糖二磷酸鈉注射液(20例)、前列地爾注射液(21例)和依那普利拉注射液(14例)三個治療組3周內(nèi)均無死亡病例。表明即使在傷情重于容量補(bǔ)充對照組的情況下，“容量補(bǔ)充+動力扶持”復(fù)蘇方案能顯著降低立即復(fù)蘇燒傷患者的死亡率。
　　 3.抗休克相關(guān)試驗(yàn)結(jié)果：在維持滿意尿量的前提下，盡管動力扶持組(果糖二磷酸鈉注射液、前列地爾注射液及依那普利拉注射液)燒傷面積和三度燒傷面積均大于容量補(bǔ)充對照組，但動力扶持組補(bǔ)液量

23、稍少于對照組，而尿量稍多于對照組。容量補(bǔ)充+果糖二磷酸鈉注射液、前列地爾注射液和依那普利拉注射液三種藥物治療組血壓、血清乳酸(LA)含量未見明顯差異，但血清乳酸(LA)含量均顯著低于容量補(bǔ)充對照組(P<0.05)；各組RBC、HCT、HGB、WBC、體溫、脈搏、呼吸、血壓等在觀測期內(nèi)均未見顯著差異(P>0.05)。
　　 4.臟器功能損害指標(biāo)：容量補(bǔ)充+果糖二磷酸鈉注射液、容量補(bǔ)充+前列地爾注射液和容量補(bǔ)充+依那普利拉注射液三組

24、臟器功能損害指標(biāo)差異不明顯，但三組cTnI、CK-MB、CK、a-HBDH、LDH、β2-MG均優(yōu)于容量補(bǔ)充對照組。入院后1天、2天、3天容量補(bǔ)充+動力扶持組cTnI、CK-MB、CK、a-HBDH、LDH、血清β2-MG均低于容量補(bǔ)充對照組(P<0.05)。
　　 二、延遲復(fù)蘇
　　 1.病例資料：延遲容量補(bǔ)充對照組14例，致傷總面積(48.00±3.90)％TBSA，其中51％TBSA以上者僅占總例數(shù)的35.70％，

25、三度面積(16.00±4.98)％TBSA，合并吸入性損傷3例，3周內(nèi)死亡2例；延遲容量補(bǔ)充+動力扶持組(包括三種不同動力扶持藥物治療病例，其中果糖二磷酸鈉注射液組17例，前列地爾注射液組15例和依那普利拉注射液組16例)共計(jì)48例，致傷總面積(59.13±3.08)％TBSA，其中51％TBSA以上者占總例數(shù)的62.50％，三度面積(23.06±3.19)％TBSA，合并吸入性損傷25例，3周內(nèi)死亡2例(果糖二磷酸鈉及依那普利拉治療組

26、各1例)。延遲容量補(bǔ)充對照組、延遲容量補(bǔ)充+果糖二磷酸鈉注射液、前列地爾注射液或依那普利拉注射液以及延遲容量補(bǔ)充+動力扶持組(三個藥物治療組匯總)年齡、性別、致傷因素等無顯著差異(P>0.05)。從絕對數(shù)來看，延遲容量補(bǔ)充+動力扶持治療組傷情重于延遲容量補(bǔ)充對照組。延遲復(fù)蘇失訪4例：對照組死亡2例失訪，果糖組死亡1例失訪，依那普利拉組死亡1例失訪。
　　 2.死亡率：延遲“容量補(bǔ)充”對照組死亡率為14.30％(2/14)，延遲容

27、量補(bǔ)充+果糖二磷酸鈉注射液及延遲容量補(bǔ)充+依那普利拉注射液分別為5.90％(1/17)和6.30％(1/16)，延遲容量補(bǔ)充+前列地爾注射液組無死亡病例。表明即使在傷情重于容量補(bǔ)充對照組的情況下，“容量補(bǔ)充+動力扶持”復(fù)蘇方案能顯著降低延遲復(fù)蘇燒傷患者的死亡率。
　　 3.抗休克有關(guān)試驗(yàn)結(jié)果：從第1個和第2個24小時補(bǔ)液量及尿量可分析發(fā)現(xiàn)，在維持滿意尿量的前提下，盡管動力扶持組燒傷面積和三度燒傷面積均大于對照組，但動力扶持組補(bǔ)液

28、量、尿量、血壓未見明顯差異。容量補(bǔ)充+果糖二磷酸鈉注射液、容量補(bǔ)充+前列地爾注射液和容量補(bǔ)充+依那普利拉注射液三組血壓、血清乳酸(LA)含量未見明顯差異，但血清乳酸(LA)含量均低于容量補(bǔ)充對照組(P<0.05)；各組RBC、HCT、HGB、WBC、體溫、脈搏、呼吸、血壓等在觀測期內(nèi)均未見顯著差異(P>0.05)。
　　 4.臟器功能損害指標(biāo)：容量補(bǔ)充+果糖二磷酸鈉注射液、容量補(bǔ)充+前列地爾注射液和容量補(bǔ)充+依那普利拉注射液三組

29、臟器功能損害指標(biāo)差異不明顯，但三組cTnI、CK-MB、CK、a-HBDH、LDH、β2-MG均低于容量補(bǔ)充對照組。容量補(bǔ)充+動力扶持治療組cTnI、CK-MB、CK、LDH、a-HBDH、β2-MG等顯著低于容量補(bǔ)充對照組(P<0.05)。
　　 討論與結(jié)論
　　 1.對嚴(yán)重?zé)齻笤缙谌朐夯蜓舆t復(fù)蘇患者，應(yīng)用第三軍醫(yī)大學(xué)補(bǔ)液公式立即復(fù)蘇進(jìn)行“容量補(bǔ)充”，或應(yīng)用第三軍醫(yī)大學(xué)延遲復(fù)蘇補(bǔ)液公式進(jìn)行“容量補(bǔ)充”。分別應(yīng)用依那普

30、利拉、果糖二磷酸鈉及前列地爾注射液行“動力扶持”治療，三種藥物治療，均可有效地改善組織器官缺血缺氧、改善組織氧合和有氧代謝，從而減少內(nèi)臟并發(fā)癥，提高治愈率，但三種藥物的效果無顯著差異。
　　 2.本試驗(yàn)提出的“容量補(bǔ)充+動力扶持”復(fù)蘇方案為：
　　 立即復(fù)蘇方案：第1個24小時補(bǔ)液總量(ml)=TBSA(1％)×體重(kg)×1.5ml+生理需要量(2000ml)+動力扶持藥物(依那普利拉或果糖二磷酸鈉或前列地爾)；第2

31、個24小時補(bǔ)液總量(ml)=TBSA(1％)×體重(kg)×1.0ml+生理需要量(2000ml)+動力扶持藥物(依那普利拉或果糖二磷酸鈉或前列地爾)。
　　 延遲復(fù)蘇方案：第1個24小時補(bǔ)液總量(ml)=TBSA(1％)×體重(kg)×2.6ml+生理需要量(2000ml)+動力扶持藥物(依那普利拉或果糖二磷酸鈉或前列地爾)；第2個24小時補(bǔ)液總量(ml)=TBSA(1％)×體重(kg)×1.0ml+生理需要量(2000ml)