高IgE綜合征的臨床特征和分子診斷.pdf

1、背景：高IgE綜合征(Hyper-IgE syndrome,HIES)是一種罕見的原發(fā)性免疫缺陷病,主要表現(xiàn)為反復(fù)金黃色葡萄球菌、真菌感染,血清IgE和嗜酸性粒細胞異常增高。根據(jù)遺傳方式、臨床表現(xiàn)和分子機制不同分為常染色體顯性遺傳高IgE綜合征(AD-HIES)和常染色體隱性遺傳高IgE綜合征(AR-HIES)。己報道的病例AD-HIES居多,大多數(shù)為散發(fā),患者表現(xiàn)為免疫系統(tǒng)、骨骼和結(jié)締組織的異常。近年研究發(fā)現(xiàn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子3(

2、STAT3)突變是AD-HIES的病因,且該類患者外周血Th17細胞發(fā)育障礙,從而對胞外菌和真菌易感;根據(jù)美國國立衛(wèi)生院(NiH)制定的評分系統(tǒng),總分大于40可臨床診斷HIES,在中國大陸,僅有極少數(shù)HIES病例報道。臨床醫(yī)生對本病診斷和治療缺乏經(jīng)驗,常導(dǎo)致誤診誤治。本文就2007年3月-2009年7月于我院就診的5例HIES患兒的臨床特征和分子診斷進行詳細分析和總結(jié),以提高臨床醫(yī)師對本病的認識。
　　 目的：⑴探討本組高IgE

3、綜合征患兒的臨床特征；⑵分析本組患兒外周血Th17細胞數(shù)量,為鑒別診斷,進一步基因診斷,治療和評估預(yù)后提供依據(jù)；⑶STAT3基因突變分析,對家庭成員進行遺傳咨詢。
　　 方法：①用NIH評分系統(tǒng)分析5例高IgE綜合征患兒的臨床資料。②運用流式細胞術(shù)檢測高IgE綜合征患兒外周血PBMC CD4+T細胞中Th17細胞數(shù)量。③用RT-PCR及DNA-PCR直接測序法分析5例高IgE綜合征患兒及家系成員STAT3基因。④用DNA-PCR

4、直接測序法分析50名健康兒童STAT3基因多態(tài)性。⑤用T-A克隆方法分析1例患兒STAT3基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的多樣性。
　　 結(jié)果：⑴本組5例患兒,4男1女,起病年齡為生后3天到2歲不等,平均起病年齡6個月,4例以皮膚表現(xiàn)起病(2例以新生兒皮疹起病,2例以濕疹起病),1例以皮膚和內(nèi)臟膿腫起病。5例患兒均有反復(fù)濕疹,肺炎,血清IgE異常增高和嗜酸性粒細胞增多,NIH評分分別為60、48、72、48、45。本組患兒臨床表現(xiàn)多樣化:例1的主

5、要特點是反復(fù)金葡菌肺炎伴肺膿腫及肺大泡形成,后發(fā)展為氣胸,威脅生命;例2主要表現(xiàn)為全身多處反復(fù)金葡菌“冷膿腫”和皮膚粘膜真菌感染;例3既有反復(fù)金葡菌肺炎、肺膿腫、肺大泡形成及致命性液氣胸,也有皮膚粘膜真菌感染;例4的臨床特征為反復(fù)頑固難治的濕疹和牙齦腫脹,沒有發(fā)生反復(fù)金葡菌和真菌感染;例5以反復(fù)皮膚和內(nèi)部器官膿腫、嚴重支氣管擴張為主要表現(xiàn)。本組患兒均為散發(fā)病例,3例定期隨訪,目前一般情況尚可,1例未遵醫(yī)囑治療及隨訪,2年后肺大泡復(fù)發(fā)需再

6、次手術(shù)治療,1例死亡。⑵檢測3例患兒外周血單個核細胞CD4+T細胞中Th17細胞比例,例1和2分別為0.03％和0.13%,相比于正常對照(0.69%)幾乎缺如,而例4為0.53%,在正常范圍內(nèi)(n=18,0.598%±0.374%)。其余2例沒有標(biāo)本檢測Th17細胞。⑶例1-3均有STAT3雜合的錯義突變,包括1例新型突變(T620S),2例熱點突變(V637M和R382Q)。分析例1的父親和例2的父母沒有發(fā)現(xiàn)與患兒相同位點的突變。例

7、4和例5 STAT3編碼區(qū)基因分析沒有發(fā)現(xiàn)突變。
　　 結(jié)論：①本組5例患兒NIH評分均＞40,臨床診斷為的HIES。HIES臨床表現(xiàn)為以免疫系統(tǒng)為主的多系統(tǒng)異常,典型AD-HIES有少見的金葡菌感染表現(xiàn)(不易局限的肺大泡和皮膚“冷膿腫”),皮膚粘膜真菌感染。實驗室檢查以IgE和嗜酸性粒細胞異常增高為主要特點,早期診斷的病例積極預(yù)防性治療預(yù)后良好。②本組3例典型AD-HIES患兒中多數(shù)有Th17細胞數(shù)量減少,因此,Th17細胞數(shù)