干燥綜合征臨床診斷和治療

1、2024/3/21,1,干燥綜合征的臨床診斷和治療,中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院血液風(fēng)濕科侯麗君,2024/3/21,2,概述,干燥綜合征（Sjögren’s Syndrome，SS)： 是一種主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病，以唾液腺和淚腺受損癥狀為主，還可有其他外分泌腺及腺體外其他器官受累而出現(xiàn)多系統(tǒng)損害的癥狀。 多見于40-50歲中年女性。兒童和青年少見。,2024/3/21,

2、3,分 類,原發(fā)性干燥綜合征：不具另一診斷明確的結(jié) 締組織病。繼發(fā)性干燥綜合征：發(fā)生于另一診斷明確的 結(jié)締組織?。ㄈ鏢LE 、RA、DM 、SSc、 MCTD等),2024/3/21,4,病因及發(fā)病機(jī)理,遺傳因素：家族性，與HLA基因可能有關(guān)病毒感染：EB病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、丙肝病毒性激素水平免疫功能異常：多種病因綜合作用下，體液免疫和細(xì)胞免疫異常，B淋巴細(xì)胞高度反應(yīng)性增生，產(chǎn)

3、生大量細(xì)胞因子、高球蛋白血癥及多種器官特異性和非特異性抗體，導(dǎo)致局部組織炎癥及損傷或惡性淋巴瘤的產(chǎn)生。,2024/3/21,5,主要病理改變,受累腺體間淋巴細(xì)胞的進(jìn)行性浸潤(大量或灶狀），腺體上皮細(xì)胞先增生，隨后萎縮，被增生的纖維組織取代。外分泌腺以外的病變，以血管炎為主，由 冷球蛋白血癥、高球蛋白血癥或免疫復(fù)合物沉積血管壁引起。長期的血管炎可導(dǎo)致閉塞性動脈內(nèi)膜炎。,2024/3/21,6,,下唇腺活檢. H & E 染色：唾

4、液腺腺體局灶性淋巴細(xì)胞浸潤,2024/3/21,7,臨 床 表 現(xiàn),起病多隱匿，大多數(shù)患者難以說明確切起病時間，臨床表現(xiàn)多種多樣，病情輕重程度各異。,2024/3/21,8,臨 床 表 現(xiàn),一 、外分泌腺體病變： 1、淺表外分泌腺體病變 口干燥癥、 猖獗齒 干燥性角膜炎 鼻腔干燥、嗅覺下降 咽鼓管干燥和脫屑導(dǎo)致傳導(dǎo)性耳聾 咽干、聲音嘶啞

5、 腮腺腫大 皮膚汗腺萎縮,2024/3/21,9,,2024/3/21,10,2024/3/21,11,,2024/3/21,12,,2024/3/21,13,2、內(nèi)臟外分泌腺體病變：主要是內(nèi)臟腺體萎縮、淋巴細(xì)胞浸潤、血管炎所致。 呼吸系統(tǒng)：支氣管炎、間質(zhì)性肺炎、肺動 脈高壓等 循環(huán)系統(tǒng)：心包積液 消化系統(tǒng)：吞咽困難

6、、萎縮性胃炎、肝大 腎臟系統(tǒng)：90%遠(yuǎn)端腎小管損害，出現(xiàn)尿崩癥、低血鉀性麻痹、骨軟化癥；近端腎小管和腎小球損害少見。,臨 床 表 現(xiàn),2024/3/21,14,2024/3/21,15,3、假性淋巴瘤： 全身淋巴結(jié)、脾腫大但活檢呈良性4、惡性淋巴瘤： 持續(xù)性的雷諾現(xiàn)象時需警惕； 淋巴結(jié)及唾液腺或頜下腺增大明顯、質(zhì)地 變硬、免疫球蛋白由多克隆轉(zhuǎn)變?yōu)閱慰寺r有可能。 淋巴系腫瘤的發(fā)生率約為健康人群的44

7、倍。,臨 床 表 現(xiàn),2024/3/21,16,二 、腺體外病變1、血管炎皮膚粘膜病變：紫癜樣皮疹最常見關(guān)節(jié)肌肉病變：關(guān)節(jié)痛、肌無力、纖維肌痛神經(jīng)系統(tǒng)病變：中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變同 時或分別出現(xiàn)，周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變更多見。還可以出現(xiàn)自主神經(jīng)損傷。,臨 床 表 現(xiàn),2024/3/21,17,2、雷諾現(xiàn)象3、自身免疫性內(nèi)分泌?。杭诇p4 、血細(xì)胞減少癥：出血、貧血5、發(fā)熱、疲勞乏力,臨 床 表 現(xiàn),2024/3/21,18

8、,2024/3/21,19,輔助檢查,一、 血常規(guī)及血沉：紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板減少，血沉增快。二、免疫學(xué)檢查：1、高球蛋白血癥 ：本病特點(diǎn)之一，以IgG為主，可以作為判定疾病活動的指標(biāo)2、抗核抗體陽性、SS-A 及SS-B陽性率分別為70%和45% ，SS-B的特異性高。3、器官特異性抗體：抗唾液腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體、抗胃壁細(xì)胞抗體、抗線粒體抗體、抗人球蛋白抗體的測定4、類風(fēng)濕因子：陽性以IgM型為主,20

9、24/3/21,20,三、唾液腺檢查：1、唾液流量測定：＜5ml/10min為陽性2、腮腺造影：各級導(dǎo)管、狹窄和擴(kuò)張等3、腺體放射核素測定4、腺體活檢：敏感且特異如：唇腺活檢5、唾液蛋白檢測：血清和唾液中β2微球蛋白水平升高,輔助檢查,2024/3/21,21,四、眼部體征：1、Schirmer（濾紙）試驗(yàn)：≤5mm/5min為陽性2、角膜染色：雙眼各自的染色點(diǎn)＞10個為陽性3、淚膜破碎時間： ≤10s為陽性,輔助檢查,

10、2024/3/21,22,五、尿液：尿pH多次＞6則有必要警惕腎小管酸中毒的存在。六、其他：如肺影像學(xué)，心臟彩超、肝腎功能等測定可以發(fā)現(xiàn)有無對應(yīng)的系統(tǒng)損害。,輔助檢查,2024/3/21,23,2002年干燥綜合征國際分類（診斷）標(biāo)準(zhǔn) ----中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會，干燥綜合征診斷及治療指南，中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010，14（11）,診斷,2024/3/21,24,一、干燥綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目,Ⅰ.口腔癥狀：3項(xiàng)中有1

11、項(xiàng)或1項(xiàng)以上 1、每日感口干持續(xù)3個月以上 2、成年后腮腺反復(fù)或持續(xù)腫大 3、吞咽干性食物需用水幫助Ⅱ.眼部癥狀：3項(xiàng)中有1項(xiàng)或1項(xiàng)以上 1、每日感到不能忍受的眼干持續(xù)3個月以上 2、有反復(fù)的沙子進(jìn)眼或砂磨感覺 3、每日需要用人工淚液3次或3次以上,2024/3/21,25,Ⅲ.眼部體征：下列檢查任意1項(xiàng)或1項(xiàng)以上陽性 1、Schirmer試驗(yàn)陽性（≤5mm/5min） 2、角膜染色陽性Ⅳ.組織學(xué)檢查：下唇腺

12、病理示淋巴細(xì)胞灶≥1（指每4平方毫米組織內(nèi)至少有50個淋巴細(xì)胞聚集于唇腺間質(zhì)者為1灶）,一、干燥綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目,2024/3/21,26,Ⅴ.涎腺受損：下列檢查任1項(xiàng)或1項(xiàng)以上陽性1、唾液流率陽性（≤1.5ml/5min）2、腮腺造影陽性3、唾液腺同位素檢查陽性Ⅵ.自身抗體：抗SSA或抗SSB抗體陽性（雙擴(kuò)散法）,一、干燥綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目,2024/3/21,27,二、分類標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的具體分類,1、原發(fā)性干燥綜合征：無任

13、何潛在疾病的情況下，符合a或b即可診斷。 a.符合≥4條，但必須有條目Ⅳ（組織學(xué)檢查） 和（或）條目Ⅵ（自身抗體） b.條目Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ4條中任3條陽性。2、繼發(fā)性干燥綜合征：患者有潛在的疾?。ㄈ缛我唤Y(jié)締組織?。?，而且符合條目Ⅰ和Ⅱ中任1條，同時符合條目Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ中任2條。3、必須除外：頸頭面部放療史、丙肝病毒感染、艾滋病、淋巴瘤、結(jié)節(jié)病、Graves 病、GVHD、抗膽堿藥的應(yīng)用等。,2024/3/2

14、1,28,干燥綜合征的治療,1、減輕口干、眼干等癥狀 ： 應(yīng)停止飲酒、吸煙以及避免使用引起口干的藥物；人工淚液滴眼以減輕角膜損傷。2、糾正低鉀血癥 ：急性發(fā)作者可予靜脈補(bǔ)鉀，平穩(wěn)后改為口服枸櫞酸鉀或緩釋鉀片，大部分患者需服鉀終生治療。3、關(guān)節(jié)及肌肉病變、皮疹：非甾體和羥氯喹治療,2024/3/21,29,4、系統(tǒng)性損害的治療： 對合并神經(jīng)系統(tǒng)損害、嚴(yán)重血管炎、間質(zhì)性肺炎、肝腎損害、血細(xì)胞低下、高球蛋白血

15、癥、廣泛淋巴細(xì)胞增生等需要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，對于病情迅速進(jìn)展者可合用免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤等。5、高球蛋白血癥及腎小管酸中毒可血漿置換。,2024/3/21,30,6、其它治療（1）生物制劑和免疫治療 ： 如抗TNF-α單克隆抗體、干擾素誘導(dǎo)蛋白10拮抗劑、B細(xì)胞刺激因子拮抗劑、抗CD20抗體、抗CD22抗體等、抗BAFF。（2）基因治療 ： 如水通道蛋白5、IL-10、血管活性腸肽等。,2024/3/

16、21,31,抗TNF-α單克隆抗體,研究發(fā)現(xiàn)TNF-α過度表達(dá)，參與了淋巴細(xì)胞浸潤SS腺體的過程。但尚沒有確切證據(jù)（RCT）支持抗TNF-α單克隆抗體治療pSS的有效性。,Mariette X, Ravaud P, Steinfeld S, Baron G, Goetz J, Hachulla E et al (2004) Inefficacy of infliximab in primary Sjogren’s syndrome:

17、results of the randomized, controlled Trial of Remicade in Primary Sjogren’s Syndrome (TRIPSS). Arthritis Rheum 50:1270–1276. Sankar V, Brennan MT, Kok MR, Leakan RA, Smith JA, Manny J et al (2004) Etanercept in Sjogren

18、’s syndrome: a twelve-week randomized, double-blind, placebo-controlled pilot clinical trial. Arthritis Rheum 50:2240–2245.  Ramos-Casals M, Tzioufas AG, Stone JH, Sisó A, Bosch X. Treatment of primary Sjö

19、;gren syndrome: a systematic review. JAMA. 2010 Jul 28;304(4):452-60.,2024/3/21,32,美羅華,美羅華初始應(yīng)用于CD20+B細(xì)胞淋巴瘤的治療，后在自身免疫病治療中也取得一定療效。對pSS常規(guī)治療效果不佳的患者，且有嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎、嚴(yán)重血小板減少、周圍神經(jīng)病變以及相關(guān)的淋巴瘤均有較好的療效。還需更長時間、更大樣本觀察。,Meijer JM, Effectiven

20、ess of rituximab treatment in primary Sjögren's syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2010;62(4):960-8.Ramos-Casals M, Tzioufas AG, Stone JH, Sisó A, Bosch X. Tre

21、atment of primary Sjögren syndrome: a systematic review. JAMA. 2010 Jul 28;304(4):452-60.,2024/3/21,33,CD22單抗（依帕珠單抗 ）,B細(xì)胞耗竭劑。有研究顯示依帕珠單抗可改善pSS患者口干、眼干主觀癥狀及體征。仍需RCT等更多研究證實(shí)。,Steinfeld SD, Tant L, Burmeister GR, Teoh N

22、KW, Wegener WA, Goldenberg DM, Pradier O (2006) Epratuzumab (humanized anti-CD22 antibody) in primary Sjogren’s syndrome: An open-label Phase I/II study. Arthritis Res Ther 8:R129.  Saraux A. The point on the ongoi

23、ng B-cell depleting trials currently in progress over the world in primary Sjögren's syndrome. Autoimmun Rev. 2010 Jul;9(9):609-14. Epub 2010 May 7.,2024/3/21,34,自體移植,免疫重建改善臨床癥狀，糾正紊亂的自身免疫,Zhang ZY, High-dose im

24、munosuppression and autologous peripheral blood stem cell transplantation for immunological reconstitution in two patients with primary Sjögren‘s syndrome. Zhonghua Nei Ke Za Zhi.2007 Nov;46(11):926-9 Leng XM , A p

25、ilot trial for severe, refractory systemic autoimmune disease with stem cell transplantation. Chin Med Sci J. 2005 Sep;20(3):159-65.Bergeron A , The spectrum of lung involvement in collagen vascular-like diseases follow